| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histologically confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum that is metastatic (Stage IV). |
| En el estudio participarán pacientes con adenocarcinoma de colon o de recto metastásico (Estadio IV) confirmado histológicamente. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the colon or rectum. |
| Cáncer de cólon o de recto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) of patients with metastatic (Stage IV) pretreated CRC treated with BBI-608 plus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab versus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab. |
| Comparar la supervivencia global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (Estadio IV) pretratados, tratados ahora con BBI-608 más FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, frente a FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare
•OS in patients (pts) treated with BBI-608 plus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab versus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab in biomarker positive CRC patients.
• PFS in pts treated with BBI-608 plus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab versus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab.
• PFS in pts treated with BBI-608 plus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab versus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab in biomarker positive CRC patients.
• ORR in pts treated with BBI-608 plus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab versus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab.
• DCR in pts treated with BBI-608 plus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab versus biweekly FOLFIRI with or without bevacizumab.
Please refer to the protocol for further secondary objectives.
Bevacizumab is a common co-therapy with FOLFIRI, thus the Sponsor will allow its use on this trial and stratify for treatment with Bevacizumab. |
Comparar:
La supervivencia global con BBI-608 más FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, frente a FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, en pacientes con cáncer colorrectal positivos para biomarcadores.
La supervivencia sin progresión con BBI-608 más FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, frente a FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab.
La supervivencia sin progresión con BBI-608 más FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, frente a FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, en pacientes con cáncer colorrectal positivos para biomarcadores.
La tasa de respuesta objetiva con BBI-608 más FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab, frente a FOLFIRI cada 2 semanas, con o sin bevacizumab.
Por favor refiérase al protocolo para más objetivos secundarios.
Bevacizumab es una co-terapia común con FOLFIRI, así que el Promotor permitirá su uso en este ensayo y se estratificará el tratamiento con bevacizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.1 Written, signed consent for trial participation must be obtained from the patient appropriately in accordance with applicable ICH guidelines and local and regulatory requirements prior to the performance of any study specific procedure.
1.2 Must have histologically confirmed advanced CRC that is metastatic.
1.3 Must have failed treatment with one regimen containing a fluoropyrimidine, oxaliplatin and bevacizumab for metastatic disease. All patients must have received a minimum of 6 weeks of the first-line regimen that included bevacizumab, oxaliplatin and a fluoropyrimidine in the same cycle. Treatment failure is defined as radiologic progression during or < 6 months after the last dose of first-line therapy.
1.4 FOLFIRI therapy is appropriate for the patient and is recommended by the Investigator.
1.5 Imaging investigations including CT/MRI of chest/abdomen/pelvis or other scans as necessary to document all sites of disease performed within 21 days prior to randomization. Patients with either measurable disease or non-measurable evaluable disease are eligible.
1.6 Must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
1.7 Must be >/= 18 years of age.
1.8 For male or female patient of child producing potential: Must agree to use contraception or take measures to avoid pregnancy during the study and for 180 days for female and for male patients, of the final FOLFIRI dose. Patients who receive single agent BBI-608 without FOLFIRI must agree to use contraception or take measures to avoid pregnancy during the study and for 30 days for female patients and 90 days for male patients, of the final BBI-608 dose.
1.9 Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test within 5 days prior to randomization. The minimum sensitivity of the pregnancy test must be 25 IU/L or equivalent units of HCG.
1.10 Must have alanine transaminase (ALT) </= 3 × institutional upper limit of normal (ULN) (</= 5 × ULN in presence of liver metastases) within 14 days prior to randomization.
1.11 Must have hemoglobin (Hgb) >/= 9.0 g/dL within 14 days prior to randomization. Must not have required transfusion of red blood cells within 1 week of baseline Hgb assessment.
1.12 Must have total bilirubin </= 1.5 × institutional ULN (</= 2.0 x ULN in presence of liver metastases) within 14 days prior to randomization.
1.13 Must have creatinine </= 1.5 × institutional ULN or Creatinine Clearance > 50 ml/min (as calculated by the Cockcroft-Gault equation) within 14 days prior to randomization.
1.14 Must have absolute neutrophil count >/= 1.5 x 10 to the 9th power/L within 14 days prior to randomization.
1.15 Must have platelet count >/= 100 x 10 to the 9th power /L within 14 days prior to randomization. Must not have required transfusion of platelets within 1 week of baseline platelet assessment.
1.16 Other baseline laboratory evaluations must be done within 14 days prior to randomization.
1.17 Patient must consent to provision of, and Investigator(s) must confirm access to and agree to submit a representative formalin fixed paraffin block of tumor tissue in order that the specific correlative marker assays proscribed in Section 14.6 (Correlative Studies) of this protocol may be conducted.
1.18 Patient must consent to provision of a sample of blood in order that the specific correlative marker assays proscribed in Section 14.6 (Correlative Studies) may be conducted.
1.19 Patients must be accessible for treatment and follow-up.
1.20 Protocol treatment is to begin within 2 calendar days of patient randomization.
(Please refer to protocol for further information) |
1.1 Antes de la práctica de cualquier procedimiento específico del estudio, deberá obtenerse del paciente la firma del consentimiento por escrito para su participación, de acuerdo con las normas aplicables de la ICH y los requisitos locales y reguladores.
1.2 Carcinoma colorrectal avanzado metastásico, histológicamente confirmado.
1.3 Fracaso del tratamiento con un régimen que contenía una fluoropirimidina, oxaliplatino y bevacizumab por enfermedad metastásica. Todos los pacientes deberán haber recibido un mínimo de 6 semanas de un régimen de primera línea que comprendía bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina en el mismo ciclo. El fracaso del tratamiento se define como la progresión radiológica durante el tratamiento de primera línea o < 6 meses después de su última dosis.
1.4 El tratamiento con FOLFIRI es adecuado para el paciente y es recomendado por el Investigador.
1.5 Práctica de los estudios de diagnóstico por imagen mediante tomografía computarizada (CT)/resonancia magnética (MRI) de tórax/abdomen/pelvis, o de otros estudios necesarios para documentar todas las áreas de enfermedad, en el plazo de los 21 días previos a la aleatorización. Podrán participar pacientes con enfermedad evaluable medible o no medible.
1.6 Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
1.7 Edad >/= 18 años.
1.8 En los varones o mujeres potencialmente fértiles: Ambos tipos de pacientes deberán estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos o en adoptar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y los 180 días siguientes a la última dosis de FOLFIRI. Los pacientes que reciban BBI-608 en monoterapia sin FOLFIRI deberán estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos o en adoptar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y 30 días, en el caso de las mujeres, o 90 días, en el caso de los hombres, después de la última dosis de BBI-608.
1.9 Las mujeres potencialmente fértiles deberán presentar un resultado negativo de una prueba de embarazo (en suero u orina) en el plazo de los 5 días anteriores a la aleatorización. La sensibilidad mínima de la prueba de embarazo debe ser de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG.
1.10 Alanina transaminasa (ALT) </= 3 × límite superior de la normalidad del centro (</= 5 × límite superior de la normalidad del centro en presencia de metástasis hepáticas) en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización.
1.11 Hemoglobina (Hb) >/= 9,0 g/dL en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización. El paciente no deberá haber precisado transfusión de hematíes en el plazo de la 1 semana anterior a la determinación basal de la Hb.
1.12 Bilirrubina total </= 1,5 × límite superior de la normalidad del centro (</=2,0 x límite superior de la normalidad del centro en caso de metástasis hepáticas) en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización.
1.13 Creatinina </= 1,5 × límite superior de la normalidad del centro o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización.
1.14 Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1,5 × 10 elevado al 9 /L en el plazo de los 14
días anteriores a la aleatorización.
1.15 Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10 elevado al 9 /L en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización. El paciente no deberá haber requerido transfusión de plaquetas en el plazo de la 1 semana anterior a la
determinación basal de las plaquetas.
1.16 Práctica de las otras determinaciones de laboratorio basales de la Sección 6.0 en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización.
1.17 El paciente debe estar de acuerdo en proporcionar un bloque de tejido tumoral representativo fijado en formol e incluido en parafina para la práctica de los estudios complementarios específicos de marcadores que se describen en la Sección 14.6 (Correlative Studies) de este protocolo.
1.18 El paciente deberá estar de acuerdo en proporcionar una muestra de sangre para la práctica de los estudios complementarios específicos de marcadores que se describen en la Sección 14.6 (Correlative Studies).
1.19 El paciente debe estar accesible para su tratamiento y seguimiento.
1.20 El tratamiento del protocolo deberá comenzar en el plazo de 2 días naturales respecto a la aleatorización del paciente.
Por favor refiérase al protocolo para más información |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
2.1 Anti-cancer chemotherapy or biologic therapy if administered prior to the first planned dose of study medication (BBI-608 or FOLFIRI) within period of time equivalent to the usual cycle length of the regimen. An exception is made for oral fluoropyrimidines (e.g. capecitabine, S-1), where a minimum of 10 days since last dose must be observed prior to the first planned dose of study medication.
2.2 More than one prior chemotherapy regimen administered in the metastatic setting.
2.3 Major surgery within 4 weeks prior to randomization.
2.4 Patients with any known brain or leptomeningeal metastases are excluded, even if treated.
2.5 Women who are pregnant or breastfeeding. Women should not breastfeed while taking study treatment and for 4 weeks after the last dose of BBI-608 or while undergoing treatment with FOLFIRI and for 180 days after the last dose of FOLFIRI.
2.6 Gastrointestinal disorder(s) which, in the opinion of the Qualified/Principal Investigator, would significantly impede the absorption of an oral agent (e.g. active Crohn’s disease, ulcerative colitis, extensive gastric and small intestine resection).
2.7 Unable or unwilling to swallow BBI-608 capsules daily.
2.8 Prior treatment with BBI-608.
2.9 Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, clinically significant non-healing or healing wounds, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia, significant pulmonary disease (shortness of breath at rest or mild exertion), uncontrolled infection or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
2.10 Known hypersensitivity to 5-fluorouracil/leucovorin
2.11 Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency
2.12 Known hypersensitivity to irinotecan
2.13 Abnormal glucuronidation of bilirubin, known Gilbert’s syndrome
2.14 Patients with QTc interval > 470 milliseconds
2.15 For patients to be treated with a regimen containing bevacizumab: please refer to protocol
2.16 Patients with a history of other malignancies except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumors curatively treated with no evidence of disease for >/= 3 years.
2.17 Any active disease condition which would render the protocol treatment dangerous or impair the ability of the patient to receive protocol therapy.
2.18 Any condition (e.g. psychological, geographical, etc.) that does not permit compliance with the protocol.
Please refer to protocol for further information. |
2.1 Administración de quimioterapia o terapia biológica antineoplásicas antes de la primera dosis programada de la medicación del estudio (BBI-608 o FOLFIRI), dentro de un periodo de tiempo equivalente a la duración habitual del ciclo del régimen. Se exceptúan las fluoropirimidinas orales (por ejemplo, capecitabina, S-1), con las que, antes de la primera dosis programada de la medicación del estudio, deberá observarse un mínimo de 10 días desde la última dosis de la fluoropirimidina.
2.2 Administración de más de un régimen previo de quimioterapia por enfermedad metastásica.
2.3 Cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
2.4 Pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas, incluso aunque hayan recibido tratamiento.
2.5 Mujeres que están embarazadas o en lactancia natural. Las mujeres no deberán amamantar mientras estén recibiendo el tratamiento del estudio y las 4 semanas siguientes a la última dosis de BBI-608 o mientras estén recibiendo tratamiento con FOLFIRI y los 180 días siguientes a la última dosis de FOLFIRI
2.6 Trastorno gastrointestinal que, en opinión de un especialista/el Investigador Principal, pudiera afectar de forma significativa la absorción de un agente oral (por ejemplo, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección amplia de estómago o intestino delgado).
2.7 Incapacidad o falta de voluntad de deglutir las cápsulas diarias de BBI-608.
2.8 Tratamiento previo con BBI-608.
2.9 Enfermedad intercurrente no controlada, tal como, entre otras, las siguientes: infección en curso o activa, heridas no cicatrizadas o en fase de cicatrización clínicamente importantes, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris inestable, arritmia cardiaca clínicamente importante, enfermedad pulmonar importante (disnea de reposo o de esfuerzo leve), infección no controlada o problema psiquiátrico/social que pudiera limitar el cumplimiento del paciente con los requisitos del estudio.
2.10 Hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo/ácido folínico.
2.11 Déficit conocido de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
2.12 Hipersensibilidad conocida al irinotecán.
2.13 Glucuronidación anormal de la bilirrubina, también conocida como síndrome de Gilbert.
2.14 Intervalo QTc > 470 milisegundos.
2.15 En los pacientes a tratar con un régimen que contenga bevacizumab: por favor refiérase al protocolo.
2.16 Paciente con antecedente de otro proceso maligno, salvo: cáncer cutáneo de tipo no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado con intención curativa u otro tumor sólido tratado con intención curativa, sin evidencia de enfermedad durante >/= 3 años
2.17 Cualquier enfermedad activa que pudiera hacer que el tratamiento del protocolo fuera peligroso o disminuyera la capacidad del paciente de recibir el tratamiento del protocolo.
2.18 Cualquier circunstancia (por ejemplo, psicológica, geográfica, etc.) que impida el cumplimiento con el protocolo.
Para más información por favor refiérase al protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Survival in the General Study Population, defined as
the time from randomization to death from any cause. |
| La Supervivencia Global en la población general del estudio, se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización a la muerte por cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The 850th event will trigger the final analysis. It is estimated that 850 events will be required to detect a 20% reduction in the risk of death which would be observed by randomizing 1250 over 26 months with patient follow up for an additional 11 months, for a total of 37 months study duration. It is anticipated that up to 5% dropout rate will occur for the entire study. |
| El análisis final tendrá lugar cuando se hayan observado el evento 850. Se ha estimado que se precisarán 850 acontecimientos para detectar una redeucción del 20% el riesgo continuo de muerte para lo que se precisará la aleatorización de 1250 pacientes a lo largo de 26 meses, con seguimiento de los pacientes durante 11 meses adicionales, lo que supone una duración total del estudio de 37 meses. Se ha previsto una tasa de abandonos del 5% en todo el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Survival in the predefined biomarker-positive subpopulation¥
• Progression Free Survival in the general study population
• Progression Free Survival in the predefined biomarker-positive subpopulation¥
• Objective Response Rate (ORR) in the general study population
• Disease Control Rate (DCR) in the general study population
• ORR and DCR in the predefined biomarker-positive subpopulation¥
• Safety Profile
¥This biomarker-positive sub-population is defined as those patients with nuclear β-catenin and/or phospho-STAT3 positivity on immunohistochemical (IHC) staining of Formalin Fixed Paraffin Embedded (FFPE) archival tissue. |
- Supervivencia global en la subpoblación positiva para biomarcadores predefinida ¥
- Supervivencia sin progresión en la población general del estudio
- Supervivencia sin progresión en la subpoblación positiva para biomarcadores predefinida
- Tasa de respuesta objetiva en la población general del estudio
- Tasa de control de la enfermedad en la población general del estudio
- Tasa de respuesta objetiva y tasa de control de la enfermedad en la subpoblación positiva para biomarcadores predefinida¥
- Perfil de seguridad
¥ Está subpoblación positiva para biomarcadores se define como la formada por los pacientes con positividad para nuclear β-catenin y/o phospho-STAT3 en la tinción inmunohistoquímica (IHC) de tejido de archivo fijado con formol e incluido en parafina. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to protocol for further information. |
| Por favor refiérase al protocolo para más información. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Efficacy Quality of Life |
| Eficacia de la Calidad de Vidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Standard background therapy per protocol without addition of IMP |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The primary endpoint is Overall Survival (OS). It is estimated that 850 events will be required which would be observed by randomizing 1250 over 26 months with patient follow up for an additional 11 months, for a total of 37 months study duration. It is anticipated that up to 5% dropout rate will occur for the entire study.
When the required number of events for the primary endpoint has been reached, all randomized patients still alive will continue study follow up through to their deaths. |
| Criterio principal de valoración del estudio es (OS). Se estima que se precisarán 850 acontecimientos para lo que se rquiere aleatorización de 1250 pacientes a lo largo de 26 meses,con seguimiento a pacientes por 11 meses adicionales,esto supone duración total del estudio de 37 meses.Se prevee una tasa de abandonos del 5% en todo el estudio.Cuando se alcance los 850 acontecimientos todos los pacientes aleatorizados que hayan sobrevivido continuaran estudio de seguimiento hasta su fallecimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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