| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects diagnosed with FLT3/ITD acute myeloid leukemia (AML) in CR1, including CRp and CRi, for whom a decision not to proceed with transplantation has been made, or a suitable donor could not be identified. |
| Sujetos diagnosticados con leucemia mieloide aguda con FLT3/ITD en primera remisión completa (CR1) (que incluye remisión completa con recuperación incompleta de plaquetas [CRp] y remisión completa con recuperación hematológica incompleta [CRi]) después de terapia de inducción/consolidación. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells. |
| Cáncer de células sanguíneas de línea mieloide con crecimiento rápido de glóbulos blancos anormales acumulados en la médula ósea interfiriendo en la producción normal de células sanguíneas normales. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare relapse-free survival (RFS) between subjects with FLT3/ITD AML in first complete remission (CR1) without transplant and who are randomized to receive gilteritinib or placebo beginning after completion of induction/consolidation chemotherapy for a 2-year period. |
| El objetivo principal es comparar la supervivencia sin recidiva (RFS) entre sujetos con leucemia mieloide aguda (AML) con mutaciones del gen FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) / duplicación interna en tándem (ITD) en primera remisión completa (CR1), sin trasplante y que son aleatorizados a recibir gilteritinib o placebo tras la finalización de un periodo de dos años de quimioterapia de inducción/consolidación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective:
- Compare overall survival (OS) in subjects treated with gilteritinib as maintenance therapy after induction/consolidation with those treated with placebo.
Additional Secondary Objectives:
- Event-free survival (EFS), AEs, clinical laboratory, vital signs, electrocardiograms (ECGs) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance scores.
- Examine the relationship of minimal residual disease (MRD), as determined using a next-generation sequencing (NGS) platform specific to FLT3/ITD mutations, with RFS and OS. |
El objetivo secundario clave es:
- Comparar la supervivencia global (OS) en sujetos tratados con gilteritinib como tratamiento de mantenimiento tras inducción/consolidación con aquellos sujetos tratados con placebo.
Los objetivos secundarios son:
Evaluar la seguridad y la eficacia de gilteritinib frente a placebo en cuanto a:
- Supervivencia sin acontecimientos (EFS), acontecimientos adversos (AE), resultados de los análisis clínicos de laboratorio, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG) y puntuaciones del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Examinar la relación de la enfermedad mínima residual (MRD), determinada utilizando una plataforma de nuevas tecnologías de secuenciación (NGS) específica para las mutaciones FLT3/ITD, con la supervivencia sin recidiva (RFS) y la supervivencia global (OS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Retrospective Pharmacogenomics Substudy (Optional)
The PGx research that may be conducted in the future with acquired blood samples and/or buccal swab is exploratory. The objective of this research will be to analyze or determine genes of relevance to clinical response, pharmacokinetics, and toxicity/safety issues. By analyzing genetic variations, it may be possible to predict an individual subject’s response to treatment in terms of efficacy and/or toxicity.
Pharmacokinetic sampling substudy:
Sparse (predose) pharmacokinetic samples will be collected in all subjects.
Additional ECGs and/or time-matched plasma samples will be collected in a subset of approximately 90 subjects (targeting approximately 60 subjects in the gilteritinib arm and 30 subjects in the placebo arm) at the following visits and time points:
- Day 15 – 4 hours (+/- 1 hour) postdose
- Day 29 – 4 hours (+/- 1 hour) postdose |
Subestudio Retrospectivo Farmacogenómico(Opcional)
Se podría realizar en un futuro una investigación exploratoria farmacogenómica con las muestras de sangre y/o frotis bucal recogidas. El objetivo de esta investigación será analizar o determinar genes de relevancia en la respuesta clínica, farmacocinética y toxicidad/seguridad. Analizando las variaciones genéticas, podría ser posible predecir la respuesta individual de un paciente a un tratamiento en terminos de eficacia y/o toxicidad.
Subestudio de muestras farmacocinéticas:
Se recogerán muestras dispersas (predosis) de farmacocinética de todos los pacientes.
Adicionalmente se recogerán electrocardiogramas y/o muestras de plasma en función del tiempo en un grupo de 90 pacientes (teniendo como objetivo 60 pacientes aproximadamente en el brazo de gilteritinib y 30 pacientes en el brazo de placebo) en las siguientes visitas y tiempos de medición:
- Día 15 – 4 horas (+/- 1 hora) postdosis
- Día 29 – 4 horas (+/- 1 hora) postdosis |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of signing informed consent form (ICF).
3. Subject consents to allow access to his or her diagnostic bone marrow aspirate or peripheral blood sample and/or the DNA derived from that sample, if available, that may be used to validate a companion diagnostic test that is being developed in parallel with gilteritinib.
4. Subject has confirmed morphologically documented AML in CR1 (including CRp and CRi). For the purposes of enrollment, CR will be defined as < 5% blasts in the bone marrow with no morphologic characteristics of acute leukemia (e.g., Auer rods) in the bone marrow with no evidence of extramedullary disease such as central nervous system involvement or granulocytic sarcoma.
5. Subject will not proceed with transplantation as either a decision not to proceed with transplantation has been made either on the recommendation of the treating physician or by the patient or a suitable donor could not be identified.
6. Subject is < 2 months from the start of the last cycle of consolidation and should have completed the recommended number of consolidations per local practice.
7. Subject has had no use of investigational agents, with the exception of FLT3 inhibiting agents during induction and/or consolidation therapy, within the prior 4 weeks.
8. Subject has had presence of the FLT3/ITD activating mutation in the bone marrow or peripheral blood as determined by the local institution at diagnosis.
9. Subject has an ECOG performance status 0 to 2.
10. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
- Serum creatinine </= 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN), or if serum creatinine outside normal range, then glomerular filtration rate (GFR) > 40 mL/min/1.73m2 as calculated with the 4-parameter Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation.
- Serum total bilirubin </= 2.5 mg/dL, except for subjects with Gilbert's syndrome.
- Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN.
- Serum potassium and serum magnesium >/= institutional lower limit of normal (LLN).
- Absolute neutrophil count (ANC) >/= 500/μl and platelets >/= 20000/mcl (unsupported by transfusions).
11. Subject is suitable for oral administration of study drug.
For Inclusion Criteria 12-17 see Protocol |
1. Obtención del consentimiento informado por escrito del sujeto o de su representante legal, antes de la práctica de cualquier procedimiento del estudio (incluida la retirada de medicamentos prohibidos, si procede).
2. El sujeto se considera adulto de acuerdo con la reglamentación local en el momento de obtención del consentimiento informado (ICF).
3. El sujeto consiente el acceso a su muestra diagnóstica de aspirado de médula ósea o de sangre periférica y/o al ADN derivado de dicha muestra, si está disponible, que pueden emplearse para validar una prueba diagnóstica asociada al tratamiento que se está desarrollando en paralelo con gilteritinib.
4. El sujeto tiene leucemia mieloide aguda en CR1 (que incluye CRp y CRi) confirmada morfológicamente y documentada. A efectos de reclutamiento, CR se define como < 5% de blastocitos en médula ósea, sin características morfológicas de leucemia aguda (por ejemplo, bastones de Auer) en la médula ósea y sin evidencia de enfermedad extramedular, como afectación del sistema nervioso central o sarcoma granulocítico.
5. El sujeto no procederá al trasplante bien porque se ha decidido no realizar el trasplante (por recomendación del médico responsable del paciente o a petición del paciente) o bien porque no se ha podido identificar a un donante compatible.
6. Han transcurrido < 2 meses desde el comienzo del último ciclo de consolidación del sujeto y debería haber concluido el número recomendado de consolidaciones según la práctica local.
7. El sujeto no ha recibido medicamentos en investigación, a excepción de inhibidores de FLT3 durante la inducción y/o consolidación, en las 4 semanas anteriores.
8. El sujeto presentó mutación activadora de FLT3/ITD en médula ósea o en sangre periférica, determinada en el centro, en el momento del diagnóstico.
9. El sujeto tiene un estado funcional del ECOG entre 0 y 2.
10. El sujeto debe cumplir los siguientes criterios relativos a los análisis clínicos de laboratorio:
- Creatinina sérica </= 1,5 x límite superior de normalidad del centro (ULN) o, si la creatinina sérica está fuera del rango normal, entonces la velocidad de filtrado glomerular (GFR) > 40 mL/min/1,73 m2 calculada mediante la ecuación de 4 parámetros del estudio “Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal” (MDRD).
- Bilirrubina total sérica </= 2,5 mg/dL, excepto para aquellos sujetos con el síndrome de Gilbert.
- Aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) en suero < 3 x límite superior de la normalidad del centro (ULN).
- Potasio sérico y magnesio sérico >/= límite inferior de la normalidad del centro (LLN).
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/= 500/μl y plaquetas >/= 20000/mcl (sin transfusiones).
11. El sujeto es apto para la administración oral del fármaco del estudio.
Refiérase al Protocolo para consultar los criterios de inclusión del 12 al 17. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has had prior allogeneic transplant.
2. Subject has QTcF interval > 450 msec (average of triplicate determinations).
3. Subject with Long QT Syndrome.
4. Subject with hypokalemia and hypomagnesemia at screening (defined as values below LLN).
5. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
6. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
7. Subject has active hepatitis B or C.
8. Subject has an uncontrolled infection. If a bacterial or viral infection is present, the subject must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection for 72 hours prior to randomization. If a fungal infection is present, the subject must be receiving definitive systemic anti-fungal therapy and have no signs of progressing infection for 1 week prior to randomization.
9. Subject has progressing infection defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
10. Subject has uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, electrocardiographic evidence of acute ischemia, congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class 3 or 4 or subject has a history of congestive heart failure NYHA class 3 or 4 in the past, unless a screening echocardiogram or multigated acquisition (MUGA) scan performed within 1 month prior to study entry results in a left ventricular ejection fraction that is >/= 45%.
11. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A.
12. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of P-glycoprotein (P-gp) with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
13. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5-hydroxytryptamine receptor 1 (5HT1R) or 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT2BR) or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
For Exclusion Criteria 14-16 see Protocol |
1. El sujeto ha recibido un trasplante alogénico previo.
2. El sujeto presenta un valor del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms (promedio de tres determinaciones)
3. El sujeto presenta síndrome del QT largo.
4. El sujeto presenta hipopotasemia e hipomagnesiemia en la selección (definidas como valores por debajo del LLN).
5. El sujeto presenta leucemia del sistema nervioso central clínicamente activa.
6. El sujeto presenta una infección comprobada por el virus de la inmunodeficiencia humana.
7. El sujeto presenta hepatitis B o C activa.
8. El sujeto presenta una infección activa no controlada. En caso de infección bacteriana o vírica, el paciente debe estar recibiendo un tratamiento definitivo y no debe presentar signos de empeoramiento de la infección durante las 72 horas previas a la aleatorización. En caso de infección fúngica, el paciente debe estar recibiendo un tratamiento antifúngico sistémico definitivo y no debe presentar signos de empeoramiento de la infección durante la semana previa a la aleatorización.
9. El sujeto tiene una infección progresiva, definida como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o nuevos síntomas, empeoramiento de los hallazgos de la exploración física o hallazgos radiográficos atribuibles a infección. No se interpretará como infección progresiva la fiebre persistente sin otros signos o síntomas.
10. El sujeto presenta angina no controlada o arritmias ventriculares severas no controladas, evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o el sujeto tiene antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 o 4 de la NYHA, a menos que presente una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >/= 45% según un ecocardiograma efectuado en la selección o una ventriculografía nuclear (MUGA) realizada en el mes anterior a la entrada en el estudio.
11. El sujeto precisa tratamiento con fármacos concomitantes que sean inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A.
12. El sujeto precisa tratamiento con fármacos concomitantes que sean inhibidores o inductores potentes de la glucoproteína P (P-gp), excepto los fármacos que se consideren absolutamente esenciales para tratar al sujeto.
13. El sujeto precisa tratamiento con fármacos concomitantes dirigidos a los receptores 1 (5HT1R) o 2B (5HT2BR) de la serotonina (5-hidroxitriptamina) o al receptor sigma inespecífico, excepto los fármacos que se consideren absolutamente esenciales para tratar al sujeto
Refiérase al Protocolo para consultar los Criterios de Exclusión del 14 al 16. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Relapse-free survival (RFS)
Leukemia relapse will be defined as bone marrow blasts 5% or higher (not attributable to regenerating bone marrow), any circulating blasts, any extramedullary blast foci as per Revised International Working Group (IWG) criteria. |
Supervivencia sin recidiva (RFS)
La recidiva de leucemia se definirá como la presencia de blastocitos en médula ósea (no atribuibles a médula ósea regenerativa) igual o superior al 5%, presencia blastocitos circulantes, todo foco extramedular de blastocitos según los criterios del Revised International Working Group (IWG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RFS: the time from randomization until relapse or death from any cause, whichever comes first. |
| Supervivencia sin recidiva (RFS): periodo desde la aleatorización hasta la recidiva o el fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
- Overall survival (OS)
Additional secondary efficacy endpoints:
- Event-free survival (EFS)
- Minimal residual disease (MRD)
Safety Endpoints
- AEs
- Serum chemistry, hematology, coagulation and urinalysis
- Vital signs
- ECGs
- Physical examination findings
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status |
Criterio secundario clave de valoración:
- Supervivencia global (OS), definida como el periodo desde la aleatorización hasta el fallecimiento por cualquier causa.
Criterios secundarios de valoración:
- Supervivencia sin acontecimientos (EFS)
- Enfermedad mínima residual (MRD)
Criterios de valoración de la seguridad:
- Acontecimientos adversos (AE)
- Bioquímica sérica, hematología, coagulación y análisis de orina
- Constantes vitales
- ECG
- Hallazgos de los exámenes físicos.
- Puntuaciones del estado funcional del ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS: the time from randomization until death from any cause. |
| Supervivencia global (OS): period desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 111 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial in all participating countries is defined as the last subject’s last contact. |
| El fin de studio en todos los paises participantes está definido como el ultimo contacto del ultimo paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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