| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects diagnosed with FLT3/ITD acute myeloid leukemia (AML) in CR1, including CRp and CRi, for whom a decision not to proceed with transplantation has been made, or a suitable donor could not be identified. |
| Patients atteints de LAM présentant des mutations FLT3/ITD en Première rémission complète (CR1) pour qui la décision de ne pas procéder à une transplantation sera prise ou si un donneur compatible n'a pas pu être identifié. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells. |
| LMA est un cancer de la lignée myéloïde des leucocytes qui se caractérise par un envahissement médullaire de cellules immatures dû à un blocage de maturation des globules blancs dans la moelle osseuse |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare relapse-free survival (RFS) between subjects with FLT3/ITD AML in first complete remission (CR1) without transplant and who are randomized to receive gilteritinib or placebo beginning after completion of induction/consolidation chemotherapy for a 2-year period. |
| L'objectif principal est de comparer la survie sans récidive (SSR) entre des patients atteints de LAM présentant des mutations de type duplication interne en tandem (ITD) du gène de la tyrosine kinase analogue à FMS 3 (FLT3) lors d'une première rémission complète (CR) en l'absence de transplantation et qui sont randomisés pour recevoir le Gilteritinib ou un placebo initié après la fin de la chimiothérapie d'induction/de consolidation pendant une période de 2 ans. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective:
●Compare overall survival (OS) in subjects treated with gilteritinib as maintenance therapy after induction/consolidation with those treated with placebo.
Additional Secondary Objectives:
●Event-free survival (EFS), AEs, clinical laboratory, vital signs, electrocardiograms (ECGs) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance scores.
● Examine the relationship of minimal residual disease (MRD), as determined using a next-generation sequencing (NGS) platform specific to FLT3/ITD mutations, with RFS and OS. |
Le principal objectif secondaire consiste à :
-Comparer la SG chez les patients recevant un traitement d'entretien par Gilteritinib après un traitement d'induction/de consolidation avec ceux traités par placebo.
Les objectifs secondaires consistent à :
Évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité du Gilteritinib par rapport au placebo en termes de :
- Survie sans événement (SSE), événements indésirables (EI), paramètres cliniques de laboratoire, signes vitaux, électrocardiogrammes (ECG) et scores de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
-Examiner la relation entre une maladie résiduelle minimale (MRM), déterminée à l'aide d'une plateforme de séquençage de dernière génération (NGS) spécifique aux mutations FLT3/ITD, et la SSR et l'SG. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Retrospective Pharmacogenomics Substudy (Optional)
The PGx research that may be conducted in the future with acquired blood samples and/or buccal swab is exploratory. The objective of this research will be to analyze or determine genes of relevance to clinical response, pharmacokinetics, and toxicity/safety issues. By analyzing genetic variations, it may be possible to predict an individual subject’s response to treatment in terms of efficacy and/or toxicity.
Pharmacokinetic sampling substudy:
Sparse (predose) pharmacokinetic samples will be collected in all subjects.
Additional ECGs and/or time-matched plasma samples will be collected in a subset of approximately 90 subjects (targeting approximately 60 subjects in the gilteritinib arm and 30 subjects in the placebo arm) at the following visits and time points:
● Day 15 – 4 hours (± 1 hour) postdose
● Day 29 – 4 hours (± 1 hour) postdose |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of signing informed consent form (ICF).
3. Subject consents to allow access to his or her diagnostic bone marrow aspirate or peripheral blood sample and/or the DNA derived from that sample, if available, that may be used to validate a companion diagnostic test that is being developed in parallel with gilteritinib.
4. Subject has confirmed morphologically documented AML in CR1 (including CRp and CRi). For the purposes of enrollment, CR will be defined as < 5% blasts in the bone marrow with no morphologic characteristics of acute leukemia (e.g., Auer rods) in the bone marrow with no evidence of extramedullary disease such as central nervous system involvement or granulocytic sarcoma.
5. Subject will not proceed with transplantation as either a decision not to proceed with transplantation has been made either on the recommendation of the treating physician or by the patient or a suitable donor could not be identified.
6. Subject is < 2 months from the start of the last cycle of consolidation and should have completed the recommended number of consolidations per local practice.
7. Subject has had no use of investigational agents, with the exception of FLT3 inhibiting agents during induction and/or consolidation therapy, within the prior 4 weeks.
8. Subject has had presence of the FLT3/ITD activating mutation in the bone marrow or peripheral blood as determined by the local institution at diagnosis.
9. Subject has an ECOG performance status 0 to 2.
10. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
● Serum creatinine ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN), or if serum creatinine outside normal range, then glomerular filtration rate (GFR) > 40 mL/min/1.73m2 as calculated with the 4-parameter Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation.
● Serum total bilirubin ≤ 2.5 mg/dL, except for subjects with Gilbert’s syndrome.
● Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN.
● Serum potassium and serum magnesium ≥ institutional lower limit of normal (LLN).
● Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 500/μl and platelets ≥ 20000/μl (unsupported by transfusions).
11. Subject is suitable for oral administration of study drug.
For Inclusion Criteria 12-17 see Protocol |
1-Un consentement éclairé doivent être obtenus du patient ou de son représentant légal avant de réaliser toute procédure liée à l'étude (y compris l'arrêt des médicaments interdits, le cas échéant).
2-Le patient est considéré comme un adulte conformément à la réglementation locale au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE)
3-Le patient consent à autoriser l'accès à son échantillon de moelle osseuse obtenu par aspiration à des fins de diagnostic ou à son échantillon de sang périphérique et/ou son ADN provenant de cet échantillon, s'il est disponible, qui peut être utilisé pour valider un test diagnostique compagnon qui est développé en parallèle avec le Gilteritinib.
4-Le patient a une LAM confirmée et morphologiquement documentée en CR1 (y compris CRp et CRi). Pour l'inclusion, la CR sera définie comme la présence de < 5% de blastes dans la moelle osseuse en l'absence de caractéristiques morphologiques de la leucémie aiguë (par exemple, bâtonnets d'Auer) dans la moelle osseuse sans signe de maladie extramédullaire comme une atteinte du système nerveux central ou un sarcome granulocytaire
5-Le patient ne subira pas de transplantation car une décision de ne pas réaliser de transplantation a été prise sur la recommandation du médecin traitant ou par le patient lui-même ou car aucun donneur compatible n'a pu être identifié
6-Le patient a débuté le dernier cycle du traitement de consolidation depuis < 2 mois et doit avoir terminé le nombre recommandé de consolidations conformément aux normes locales en vigueur.
7-Le patient n'a pas eu recours à des agents expérimentaux, à l'exception des agents inhibant FLT3 pendant le traitement d'induction et/ou de consolidation, au cours des 4 semaines précédentes.
8-Le patient présente une mutation activatrice FLT3/ITD dans la moelle osseuse ou le sang périphérique déterminée par l'établissement local au moment du diagnostic.
9-Le patient a un statut de performance de l'ECOG compris entre 0 et 2.
10-Le patient doit satisfaire les critères suivants indiqués sur les analyses cliniques de laboratoire :
-Créatininémie ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou si la créatinine sérique est en dehors des valeurs normales, le taux de filtration glomérulaire (DFG) calculé à l'aide de l'équation Modification of diet in renal disease (MDRD) à 4 paramètres doit être > 40 ml/min/1,73 m2.
-Bilirubine sérique totale ≤ 2,5 mg/dl, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.
-Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques < 3 x la LSN.
-Taux sériques de potassium et de magnésium ≥ à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'établissement.
-Numération absolue des polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥ 500/μl et numération plaquettaire ≥ 20 000/μl (non pris en charge par des transfusions).
11- Le patient peut recevoir le médicament à l'étude par voie orale.
Cf protocole pour les critères d'inclusion 12-17 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject has had prior allogeneic transplant.
2. Subject has QTcF interval > 450 msec (average of triplicate determinations).
3. Subject with Long QT Syndrome.
4. Subject with hypokalemia and hypomagnesemia at screening (defined as values below LLN).
5. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
6. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
7. Subject has active hepatitis B or C.
8. Subject has an uncontrolled infection. If a bacterial or viral infection is present, the subject must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection for 72 hours prior to randomization. If a fungal infection is present, the subject must be receiving definitive systemic anti-fungal therapy and have no signs of progressing infection for 1 week prior to randomization.
9. Subject has progressing infection defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
10. Subject has uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, electrocardiographic evidence of acute ischemia, congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class 3 or 4 or subject has a history of congestive heart failure NYHA class 3 or 4 in the past, unless a screening echocardiogram or multigated acquisition (MUGA) scan performed within 1 month prior to study entry results in a left ventricular ejection fraction that is ≥ 45%.
11. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A.
12. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of P-glycoprotein (P-gp) with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
13. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5-hydroxytryptamine receptor 1 (5HT1R) or 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT2BR) or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
For Exclusion Criteria 14-16 see Protocol |
1. Le patient a subi une greffe allogénique précédemment.
2. Le patient présente un intervalle QTcF > 450 msec (moyenne de trois déterminations).
3. Le patient est atteint du syndrome du QT long.
4. Le patient présente une hypokaliémie et une hypomagnésémie lors de la sélection (définies comme des valeurs inférieures à la LIN).
5. Le patient a une leucémie du système nerveux central active sur le plan clinique.
6. Le patient a une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
7. Le patient a une hépatite B ou C active.
8. Le patient a une infection non contrôlée. Si une infection bactérienne ou virale est présente, le patient doit recevoir un traitement définitif et ne doit présenter aucun signe d'infection progressive pendant les 72 heures précédant la randomisation. Si une infection fongique est présente, le patient doit recevoir un traitement systémique antifongique définitif et ne doit présenter aucun signe d'infection progressive pendant la semaine précédant la randomisation.
9. Le patient a une infection progressive définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie ou à de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuable à une infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection progressive.
10. Le patient a une angine non contrôlée, une arythmie ventriculaire sévère non contrôlée, un signe électrocardiographique d'ischémie aiguë, une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) ou le patient a des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon les critères de la NYHA, à moins qu'une échocardiographie ou une angiographie isotopique préalable réalisée dans le mois précédant l'entrée dans l'étude ne montre que la fraction d'éjection ventriculaire gauche est ≥ 45 %.
11. Le patient nécessite un traitement médicamenteux concomitant avec de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A.
12. Le patient nécessite un traitement médicamenteux concomitant avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (gp-P) à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels aux soins du patient.
13. Le patient nécessite un traitement médicamenteux concomitant ciblant le récepteur 1 de la sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT1R) ou le récepteur 2B de la 5-hydroxytryptamine (5HT2BR) ou le récepteur non spécifique sigma à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels aux soins du patient.
Cf protocole pour les Critères d'exclusion 14-16 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Relapse-free survival (RFS)
Leukemia relapse will be defined as bone marrow blasts 5% or higher (not attributable to regenerating bone marrow), any circulating blasts, any extramedullary blast foci as per Revised International Working Group (IWG) criteria. |
Survie sans rechute (SSR)
Une récidive de la leucémie sera définie comme la présence de 5 % ou plus de blastes dans la moelle osseuse (non attribuables à la régénération de la moelle osseuse), la présence de blastes circulants, la présence d'un foyer extramédullaire de blastes selon les critères révisés du groupe de travail international |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RFS: the time from randomization until relapse or death from any cause, whichever comes first. |
| SSR définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récidive ou le décès toutes causes confondues, selon la première éventualité. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
● Overall survival (OS)
Additional secondary efficacy endpoints:
● Event-free survival (EFS)
● Minimal residual disease (MRD)
Safety Endpoints
● AEs
● Serum chemistry, hematology, coagulation and urinalysis
● Vital signs
● ECGs
● Physical examination findings
● Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status |
Critères d’évaluation secondaires:
-SG, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès toutes causes confondues
Les critères d'évaluation secondaires sont :
-La SSE
-La MRM
Critères d’évaluation de la sécurité d'emploi:
-EI
-Biochimie sérique, hématologie, coagulation et analyse d'urine
-Signes vitaux
-ECG
-Résultats de l'examen clinique
-Statut de performance de l'ECOG |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS: the time from randomization until death from any cause.
|
| SG, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès toutes causes confondues. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 111 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial in all participating countries is defined as the last subject’s last contact. |
| LSLC |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
