| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects diagnosed with FLT3/ITD acute myeloid leukemia (AML) in CR1, including CRp and CRi, for whom a decision not to proceed with transplantation has been made, or a suitable donor could not be identified. |
| Soggetti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione FLT3/ITD alla CR1, tra cui CRp e Cri, per i quali è stata presa la decisione di non procedere con il trapianto, o non si è potuto identificare un donatore compatibile. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells. |
| LMA è un tumore della linea mieloide delle cellule del sangue caratterizzato dalla rapida crescita anormale dei globuli bianchi che si accumulano nel midollo osseo ed interferiscono con la normale... |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to compare relapse-free survival (RFS) between subjects with FLT3/ITD AML in first complete remission (CR1) without transplant and who are randomized to receive gilteritinib or placebo beginning after completion of induction/consolidation chemotherapy for a 2-year
period. |
| L’obiettivo primario è di confrontare la sopravvivenza libera da recidiva (relapse-free survival, RFS) nei soggetti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione tirosin chinasi 3 FMS-simile (FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)/interno duplicazione in tandem (internal tandem duplication, ITD) alla prima remissione completa (first complete remission, CR1) senza trapianto e che sono randomizzati a ricevere gilteritinib o placebo dopo il completamento della chemioterapia di induzione/consolidamento per un periodo di 2 anni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective:
¿Compare overall survival (OS) in subjects treated with gilteritinib as maintenance therapy after induction/consolidation with those treated with placebo.
Additional Secondary Objectives:
¿Event-free survival (EFS), AEs, clinical laboratory, vital signs, electrocardiograms (ECGs) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance scores.
¿ Examine the relationship of minimal residual disease (MRD), as determined using a next-generation sequencing (NGS) platform specific to FLT3/ITD mutations, with RFS and OS. |
L’obiettivo secondario chiave è:
¿Confrontare la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) nei soggetti trattati con gilteritinib come terapia di mantenimento dopo la terapia di induzione/consolidamento con quelli trattati con placebo.
Gli obiettivi secondari sono:
¿Sopravvivenza senza eventi (event-free survival, EFS), eventi avversi (AE), clinica di laboratorio, parametri vitali, elettrocardiogrammi (ECG), punteggi della prestazione del Gruppo Cooperativo Orientale dell’Oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
¿Esaminare il rapporto tra malattia residua minima (minimal residual disease, MRD), stabilita utilizzando una piattaforma di sequenziamento di nuova generazione (next-generation sequency, NGS) specifica per le mutazioni FLT3/ITD, e RFS e OS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: -
Date: 05/10/2016
Title: Retrospective Pharmacogenomics Substudy (Optional)
Objectives: The PGx research that may be conducted in the future with acquired blood samples and/or buccal swab is exploratory. The objective of this
research will be to analyze or determine genes of relevance to clinical response, pharmacokinetics, and toxicity/safety issues. By analyzing genetic variations, it may be possible to predict an individual subject's response to treatment in terms of efficacy and/or toxicity.
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetic sampling substudy:
Sparse (predose) pharmacokinetic samples will be collected in all subjects.
Additional ECGs and/or time-matched plasma samples will be collected in a subset of approximately 90 subjects (targeting approximately 60 subjects in the gilteritinib arm and 30 subjects in the placebo arm) at the following visits and time points:
¿ Day 15 – 4 hours (± 1 hour) postdose
¿ Day 29 – 4 hours (± 1 hour) postdose
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Farmacogenomica
Versione: -
Data: 05/10/2016
Titolo: Sottostudio retrospettivo di farmacogenomica (Opzionale)
Obiettivi: La ricerca PGx che può essere condotta in futuro con campioni di sangue acquisiti o tamponi boccali è di tipo esplorativa. L'obiettivo di questa ricerca sarà di analizzare o determinare i geni di rilevanza alla risposta clinica, farmacocinetica, e problemi di tossicità/sicurezza. Con l'analisi delle variazioni genetiche, sarà possobile predirre la risposta al trattamento per ogni soggetto in termini di efficacia e/o tossicità.
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio farmacocinetico di campionamento:
i campioni di farmacocinetica (predose) saranno raccolti per tutti i soggetti.
Addizionalmente saranno raccolti ulteriori ECG e/o campioni di plasma tempo-abbinati in un sottogruppo di circa 90 soggetti (individuando circa 60 soggetti nel braccio di gilterinib e 30 soggetti nel braccio del placebo) alle seguenti visite e punti temporali:
¿ Giorno 15 - 4 ore (± 1 ora) postdose
¿ Giorno 29 - 4 ore (± 1 ora) postdose
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of signing informed consent form (ICF).
3. Subject consents to allow access to his or her diagnostic bone marrow aspirate or peripheral blood sample and/or the DNA derived from that sample, if available, that may be used to validate a companion diagnostic test for gilteritinib.
4. Subject has confirmed morphologically documented AML excluding acute promyelocytic leukemia (APL), in CR1 (including CRp and CRi). For the purposes of enrollment, CR will be defined as < 5% blasts in the bone marrow with no morphologic characteristics of acute leukemia (e.g., Auer rods) in the bone marrow with no evidence of extramedullary disease such as central nervous system involvement or granulocytic sarcoma.
5. Subject will not proceed with transplantation as either a decision not to proceed with transplantation has been made either on the recommendation of the treating physician or a suitable donor could not be identified.
6. Subject is < 2 months from the start of the last cycle of consolidation and should have completed the recommended number of consolidations per local practice.
7. Subject has had no use of investigational agents, with the exception of FLT3 inhibiting agents during induction and/or consolidation therapy, within the prior 4 weeks.
8. Subject has had presence of the FLT3/ITD activating mutation in the bone marrow or peripheral blood as determined by the local institution at diagnosis.
9. Subject has an ECOG performance status 0 to 2.
10. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
¿ Serum creatinine = 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN), or if serum creatinine outside normal range, then glomerular filtration rate (GFR) > 40 mL/min/1.73m2 as calculated with the 4-parameter Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation.
¿ Serum total bilirubin =2,5 mg/dL (43 µmol/L), except for subjects with Gilbert’s syndrome.
¿ Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN.
¿ Serum potassium and serum magnesium = institutional lower limit of normal (LLN).
¿ Absolute neutrophil count (ANC) = 500/µl and platelets = 20000/µl (unsupported by transfusions).
11. Subject is suitable for oral administration of study drug.
For Inclusion Criteria 12-17 see Protocol |
1. Il modulo di consenso informato scritto e l’informativa sulla privacy approvati dal comitato etico indipendente secondo le normative nazionali (ad esempio, l’Autorizzazione secondo la legge sulla portabilità e sulla responsabilità delle polizze di assicurazione sanitaria [Health Insurance Portability and Accountability Act, HIPAA] per i centri negli Stati Uniti) devono essere ottenuti dal soggetto o dal rappresentante legale prima di qualsiasi procedura correlata con lo studio (incluso il ritiro di farmaci proibiti, se applicabile).
2. Il soggetto è considerato un adulto secondo le normative locali al momento della firma del modulo di consenso informato (Informed Consent Form, ICF).
3. Il soggetto accetta di consentire l’accesso al suo aspirato diagnostico di midollo osseo o al suo campione di sangue periferico e/o al DNA derivato da tale campione, se disponibili, che potrebbero essere utilizzati per convalidare un test diagnostico per gilteritinib.
4. Un soggetto presenta una LMA confermata, escludendo la leucemia promielocitica acuta (LPA) documentata morfologicamente alla CR1 (compresi CRp e CRi). Ai fini dell’arruolamento, la CR sarà definita come <5% di blasti nel midollo osseo senza caratteristiche morfologiche di leucemia acuta (ad esempio, corpi di Auer) nel midollo osseo, senza evidenza di malattia extramidollare come il coinvolgimento del sistema nervoso centrale o il sarcoma granulocitico.
5. Il soggetto non procederà con il trapianto se è stato deciso di non procedere in tal senso sia su raccomandazione del medico sia se non è stato individuato alcun donatore idoneo.
6. Per il soggetto non sono trascorsi più di 2 mesi dall’ultimo ciclo di consolidamento e deve avere completato il numero raccomandato di consolidamenti secondo pratica locale.
7. Il soggetto non ha fatto alcun uso di agenti sperimentali, ad eccezione degli agenti inibitori di FLT3 durante la terapia di induzione e/o consolidamento, nelle precedenti 4 settimane.
8. Il soggetto ha manifestato la mutazione attivante FLT3/ITD nel midollo osseo o nel sangue periferico al momento della diagnosi come stabilito dall’istituzione locale.
9. Il soggetto ha un valore di stato della prestazione ECOG da 0 a 2.
10. Il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio:
•Creatinina sierica =1,5 × limite superiore della normalità (upper limit of normal, ULN) istituzionale, o se la creatinina sierica è fuori il range di normalità, quindi il tasso di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) >40 ml/min/1,73 m2 come calcolato con l’equazione della modifica della dieta nella malattia renale (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) a 4 parametri.
•Bilirubina totale sierica =2,5 mg/dl (43 µmol/l), ad eccezione dei soggetti affetti da sindrome di Gilbert.
•Aspartato aminotransferasi (AST) sierica e alanina aminotransferasi (ALT) <3 x ULN.
•Potassio sierico e magnesio sierico = limite inferiore della normalità (lower limit of normal, LLN) istituzionale.
•Conta assoluta dei neutrofili (CAN) =500/µl e piastrine =20000/µl (non supportato da trasfusioni).
11.Il soggetto è idoneo per la somministrazione orale del farmaco in studio.
Per i Criteri di inclusione 12-17 vedere il Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject has had prior allogeneic transplant.
2. Subject has QTcF interval > 450 msec (average of triplicate determinations based on central reading).
3. Subject with Long QT Syndrome.
4. Subject with hypokalemia and hypomagnesemia at screening (defined as values below LLN).
5. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
6. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
7. Subject has active hepatitis B or C.
8. Subject has an uncontrolled infection. If a bacterial or viral infection is present, the subject must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection for 72 hours prior to randomization. If a fungal infection is present, the subject must be receiving definitive systemic anti-fungal therapy and have no signs of progressing infection for 1 week prior to randomization.
9. Subject has progressing infection defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
10. Subject has uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, electrocardiographic evidence of acute ischemia, congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class 3 or 4 or subject has a history of congestive heart failure NYHA class 3 or 4 in the past, unless a screening echocardiogram or multigated acquisition (MUGA) scan performed within 1 month prior to study entry results in a left ventricular ejection fraction that is = 45%.
11. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A.
12. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of P-glycoprotein (P-gp) with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
13. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5-hydroxytryptamine receptor 1 (5HT1R) or 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT2BR) or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
For Exclusion Criteria 14-16 see Protocol |
1.Il soggetto è stato sottoposto precedentemente a un trapianto allogenico.
2.Il soggetto presenta un intervallo QTcF >450 msec (media triplicata di determinazioni basate suna lettura centrale).
3.Soggetto affetto dalla sindrome del QT lungo.
4.Il soggetto presenta ipocalemia e ipomagnesiemia allo screening (definita come valori inferiori al LLN).
5.Il soggetto è affetto da leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
6.Il soggetto è affetto da infezione da virus dell’immunodeficienza umana.
7.Il soggetto è affetto da epatite B o C attiva.
8.Il soggetto presenta un’infezione non controllata. Se è presente un’infezione batterica o virale, il soggetto deve ricevere la terapia definitiva e non deve presentare segni di progressione dell’infezione da 72 ore prima della randomizzazione. Se è presente un’infezione fungina, il soggetto deve essere sottoposto a terapia sistemica definitiva anti-fungina e non deve presentare segni di progressione dell’infezione da 1 settimana prima della randomizzazione.
9.Il soggetto presenta un’infezione in progressione definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi o nuovi sintomi, parametri vitali in peggioramento o esiti radiografici attribuibili a un’infezione. Una febbre persistente che non presenta altri segni o sintomi non verrà interpretata come un’infezione in progressione.
10.Il soggetto presenta angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta, insufficienza cardiaca congestizia secondo la New York Heart
Classe 3 o 4 secondo l’associazione (New York Hearth Association, NYHA) o il soggetto presenta nell’anamnesi un’insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la NYHA in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione da acquisizione a gate multipli (multigated acquisition, MUGA) eseguita entro 1 mese prima di studiare i risultati di ingresso in una frazione di eiezione ventricolare sinistra che è =45%.
11.Il soggetto necessita di essere trattato con farmaci concomitanti che sono forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A.
12.Il soggetto necessita di essere trattato con farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori della glicoproteina-P (P-gp), ad eccezione dei farmaci che sono considerati assolutamente fondamentali per la cura del soggetto.
13.Il soggetto necessita di essere trattato con farmaci concomitanti che bersagliano il recettore 1 della serotonina 5-idrossitriptamina (5HT1R) o il recettore 2B della 5-idrossitriptamina (5HT2BR) o il recettore sigma non specifico, ad eccezione dei farmaci che sono considerati assolutamente fondamentali per la cura del soggetto.
Per i Criteri di Esclusione 14-16 vedere il Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Relapse-free survival (RFS)
Leukemia relapse will be defined as bone marrow blasts 5% or higher (not attributable to regenerating bone marrow), any circulating blasts,
any extramedullary blast foci as per Revised International Working Group (IWG) criteria.
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Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
La recidiva da leucemia sarà definita come blasti nel midollo osseo pari al 5% o superiore (non imputabili alla rigenerazione del midollo osseo), eventuali blasti circolanti, qualunque focolaio di blasti extramidollare secondo i criteri revisionati del Gruppo di Lavoro Internazionale (International Working Group, IWG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RFS: the time from randomization until relapse or death from any cause, whichever comes first. |
| RFS: il tempo dalla randomizzazione fino alla recidiva o morte per qualsiasi causa, ciò che viene prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
¿ Overall survival (OS)
Additional secondary efficacy endpoints:
¿ Event-free survival (EFS)
¿ Minimal residual disease (MRD)
Safety Endpoints
¿ AEs
¿ Serum chemistry, hematology, coagulation and urinalysis
¿ Vital signs
¿ ECGs
¿ Physical examination findings
¿ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status |
L’endpoint secondario principali è:
¿ OS, definita come il tempo dalla randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa.
Gli endpoint secondari sono:
¿ EFS
¿ MRD
¿ AE
¿ Chimica del siero, ematologia, coagulazione e analisi delle urine
¿ Parametri vitali
¿ ECG
¿ Risultati dell’esame obiettivo
¿ Stato della prestazione del gruppo oncologico cooperativo esterno (ECOG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS: the time from randomization until death from any cause. |
| OS: il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Serbia |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Croatia |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial in all participating countries is defined as the last subject’s last contact. |
| La fine dello studio in tutti i paesi partecipanti è definito come l'ultimo contatto dell'ultimo soggetto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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