| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) |
| Virus dell'Immunodeficienza Umana di tipo 1(HIV-1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) |
| Virus HIV-1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003582 |
| E.1.2 | Term | Asymptomatic human immunodeficiency virus type I infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferior antiviral activity of switching to intramuscular CAB LA + RPV LA every 4 weeks (monthly) compared to continuation of ABC/DTG/3TC over 48 weeks in HIV-1 antiretroviral naïve participants. |
Dimostrare che il passaggio a un regime a base di CAB LA + RPV LA per via intramuscolare ogni quattro settimane (mensile) non e’ inferiore in termini di attività antivirale rispetto alla prosecuzione del regime a base di ABC/DTG/3TC per 48 settimane nei partecipanti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To demonstrate the antiviral and immunologic activity of switching to intramuscular CAB LA + RPV LA every 4 weeks (monthly) compared to continuation of ABC/DTG/3TC.
-To evaluate the safety and tolerability of switching to CAB LA + RPV LA every 4 weeks compared to continuation of ABC/DTG/3TC over time.
- To evaluate the effects of CAB LA + RPV LA every 4 weeks on fasting lipids over time compared to continuation of ABC/DTG/3TC over time.
-To assess the development of viral resistance in participants experiencing protocol-defined virologic failure.
-To characterize CAB and RPV concentrations and population pharmacokinetics and identify important determinants of variability.
-To assess the acceptance of pain and injection site reactions following injections.
-To assess degree of health-related quality of life (HR QoL)
Refer to protocol Section 3, "Objectives and Endpoints", for complete list of Secondary Objectives |
- Dimostr l’attiv antivir e immunol del passaggio a un regime a base di CAB LA + RPV LA per via intramuscol ogni 4 sett (mensile) rispetto alla prosecuz del regime a base di ABC/DTG/3TC
- Valut la sicurezza e la tollerabilità del passaggio al regime CAB LA + RPV LA ogni 4 sett (mensile) rispetto alla prosecuz del regime ABC/DTG/3TC nel tempo
- Valut gli effetti di CAB LA + RPV LA ogni 4 sett sul profilo lipidico a digiuno nel tempo rispetto alla continuaz di ABC/DTG/3TC nel tempo
- Valut lo sviluppo di resistenza virale nei partecip che hanno speriment un fallimento virologico secondo la definiz del prot
- Caratterizz le concentraz e la farmacocinetica (PK) di popolaz di CAB e RPV e identificare importanti determinanti di variabilità
- Valut l’accettaz del dolore e delle reazioni nel sito di iniezione (ISR) dopo le iniezioni
- Valut il grado di qualità della vita correlato alla salute (HR QoL)
Rif al Prot. Sez. 3, "Obiettivi e Endpoints", per la lista completa degli Obiettivi secondari |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for enrollment in the study must meet all of the following criteria:
AGE
1. HIV-1 infected, ART-naive men or women aged 18 years or greater at the time of signing the informed consent.
TYPE OF PARTICIPANT AND DIAGNOSIS INCLUDING DISEASE SEVERITY
2. HIV-1 infection as documented by Screening plasma HIV-1 RNA >=1000 c/mL;
3. Antiretroviral-naïve (<=10 days of prior therapy with any antiretroviral agent following a diagnosis of HIV-1 infection). Any previous exposure to an HIV integrase inhibitor or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor will be exclusionary.
SEX
4. Female Participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant at Screening and first
day of Induction Phase (as confirmed by a negative serum human chorionic gonadotrophin [hCG] test), not lactating, and at least one of the following conditions applies:
a. Non-reproductive potential defined as:
* Pre-menopausal females with one of the following:
- Documented tubal ligation
- Documented hysteroscopic tubal occlusion procedure with follow-up confirmation of
bilateral tubal occlusion
- Hysterectomy
- Documented Bilateral Oophorectomy
* Postmenopausal defined as 12 months of spontaneous amenorrhea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) and estradiol levels consistent with menopause (refer to laboratory reference ranges for confirmatory levels)]. Females on hormone replacement therapy (HRT) and whose menopausal status is in doubt will be required to use one of the highly effective contraception methods if they wish to continue their HRT during the study. Otherwise, they must discontinue HRT to allow confirmation of post-menopausal status prior to study enrolment.
b. Reproductive potential and agrees to follow one of the options listed in the Modified
List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Females of Reproductive Potential (FRP) (see Appendix 7.) from 30 days prior to the first dose of study medication, throughout the study, and for at least 30 days after discontinuation of all oral study medications and for at least 52 weeks after discontinuation of CAB LA and RPV LA.
The investigator is responsible for ensuring that participants understand how to properly
use these methods of contraception.
ALL participants in the study should be counseled on safer sexual practices including the use and benefit/risk of effective barrier methods (e.g., male condom) and on the risk of HIV transmission to an uninfected partner.
INFORMED CONSENT
Capable of giving signed informed consent as described in Section 6.2 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form and in this
protocol. |
I partecipanti eleggibili all’arruolamento nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Uomini o donne con infezione da HIV-1, naïve alla terapia ART di età pari o superiore ai 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Infezione da HIV-1 documentata da livelli plasmatici di HIV-1 RNA >=1000 c/mL allo screening.
3. Naïve agli antiretrovirali (<=10 giorni di pregressa terapia con un qualsiasi farmaco antiretrovirale in seguito a una diagnosi di infezione da HIV-1). Qualsiasi precedente esposizione a un inibitore dell’integrasi dell’HIV o a un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa sarà considerata esclusoria.
4. Partecipanti di sesso femminile:
Le partecipanti di sesso femminile sono idonee a partecipare allo studio se non sono in gravidanza durante lo screening e il primo giorno della fase di induzione (come confermato da un risultato negativo al test della gonadotropina corionica umana [hCG] su siero), non sono in allattamento e soddisfano almeno una delle condizioni seguenti:
a. Donne non potenzialmente fertili:
• Premenopausa caratterizzata da almeno una delle seguenti:
• legatura delle tube documentata
• occlusione tubarica per via isteroscopica documentata con follow-up di conferma di occlusione tubarica bilaterale
• isterectomia
• ovariectomia bilaterale documentata
• Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (nei casi dubbi è possibile ottenere la conferma mediante la documentazione su campione ematico di un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] e di estradiolo in linea con i parametri di riferimento per la menopausa [si vedano gli intervalli di riferimento del laboratorio per i livelli di conferma]). Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) per le quali non è stata accertata la menopausa e che desiderano proseguire la terapia durante lo studio, dovranno utilizzare uno dei metodi di contraccezione altamente efficaci. In alternativa, prima dell’arruolamento nello studio, dovranno interrompere l’HRT per consentire la determinazione dell’eventuale stato di postmenopausa.
b. Donne potenzialmente fertili che accettano di seguire una delle opzioni previste nell’elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne potenzialmente fertili a partire da 30 giorni precedenti la prima dose di farmaco sperimentale, per l’intera durata dello studio e fino ad almeno 30 giorni dopo l’interruzione di tutti i farmaci orali in studio e almeno 52 settimane dopo l’interruzione di CAB LA e RPV LA.
Lo sperimentatore ha la responsabilità di assicurare che le partecipanti comprendano come utilizzare adeguatamente questi metodi contraccettivi.
TUTTI i partecipanti allo studio devono ricevere informazioni sui comportamenti sessuali più sicuri, incluso l’uso e il rapporto rischi/benefici di metodi di barriera efficaci (ad es. preservativo maschile), nonché sul rischio di trasmissione dell’HIV a un partner non infetto.
CONSENSO INFORMATO
Soggetti in grado di fornire e firmare il consenso informato, che implica la conformità con i requisiti e le limitazioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A participant will not be eligible for inclusion in this study if any of the following criteria
apply:
Exclusionary Medical Conditions
1. Women who are pregnant, breastfeeding, or plan to become pregnant or breastfeed
during the study.
2. Any evidence at Screening of an active Centers for Disease and Prevention Control
(CDC) Stage 3 disease [CDC, 2014], except cutaneous Kaposi’s sarcoma not requiring systemic therapy or historic or current CD4+ cell count <200 cells/mm3 are not exclusionary (local guidelines dictate).
3. Participants with known moderate to severe hepatic impairment.
4. Any pre-existing physical or mental condition (including substance abuse disorder) which, in the opinion of the Investigator, may interfere with the participant’s ability to comply with the dosing schedule and/or protocol evaluations or which may compromise the safety of the participant.
5. Participants determined by the Investigator to have a high risk of seizures, including participants with an unstable or poorly controlled seizure disorder. A participant with a prior history of seizure may be considered for enrolment if the Investigator believes the risk of seizure recurrence is low. All cases of prior seizure history should be discussed with the Medical Monitor prior to enrolment.
6. Participant who, in the investigator's judgment, poses a significant suicide risk. Participant’s recent history of suicidal behavior and/or suicidal ideation should be considered when evaluating for suicide risk.
7. The participant has a tattoo or other dermatological condition overlying the gluteus region which may interfere with interpretation of injection site reactions.
8. Evidence of Hepatitis B virus (HBV) infection based on the results of testing at Screening for Hepatitis B surface antigen (HBsAg), Hepatitis B core antibody (anti- HBc), Hepatitis B surface antibody (anti-HBs) and HBV DNA as follows:
- Participants positive for HBsAg are excluded;
- Participants negative for anti-HBs but positive for anti-HBc (negative HBsAg
status) and positive for HBV DNA are excluded.
Note: Participants positive for anti-HBc (negative HBsAg status) and positive for
anti-HBs (past and/or current evidence) are immune to HBV and are not excluded.
9. Asymptomatic individuals with chronic hepatitis C virus (HCV) infection will not be excluded, however Investigators must carefully assess if therapy specific for HCV infection is required; participants who are anticipated to require HCV treatment prior to Week 48 of the Maintenance Phase must be excluded. HCV treatment on study may be permitted post Week 48, following consultation with the Medical Monitor.
Participants with HCV co-infection will be allowed entry into Phase 3 studies if:
- Liver enzymes meet entry criteria.
- HCV Disease has undergone appropriate work-up, HCV is not advanced, and will not require treatment prior to the Week 48 visit. Additional information (where available) on participants with HCV co-infection at screening should include results from any liver biopsy, fibroscan, ultrasound, or other fibrosis evaluation, history of cirrhosis or other decompensated liver disease, prior treatment, and timing/plan for HCV treatment.
- In the event that recent biopsy or imaging data is not available or is inconclusive, the Fib-4 score will be used to verify eligibility. A Fib-4 score > 3.25 is exclusionary Fib-4 scores 1.45 – 3.25 requires Medical Monitor consultation. Fibrosis 4 Score Formula: (Age x AST) / (Platelets x (vALT))
For exclusion Criteria point 10- 30 please refer to protocol P 72-73 for further information. |
Un partecipante non risulterà eleggibile per l’inclusione nello studio se risponde a uno qualsiasi dei criteri elencati di seguito:
Condizioni cliniche che determinano l’esclusione dallo studio
1. Donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano di iniziare una gravidanza o di allattare al seno nel corso dello studio.
2. Evidenze, allo screening, di patologia attiva allo stadio 3 secondo la classificazione Centers for Disease Control e Prevention (CDC) ad eccezione del sarcoma cutaneo di Kaposi che non necessita di una terapia sistemica o con una conta attuale o pregressa di cellule CD4+ <200 cellule/mm3, non ritenute caratteristiche esclusorie (ai sensi delle linee guida locali).
3. Partecipanti con insufficienza epatica moderata o grave nota.
4. Condizioni fisiche o mentali preesistenti (compreso il disturbo da abuso di sostanze) che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la capacità del partecipante di rispettare il calendario di somministrazione e /o le valutazioni previste dal protocollo o che possano mettere a rischio la sicurezza del partecipante.
5. Partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un elevato rischio di convulsioni, inclusi i partecipanti con crisi epilettiche scarsamente controllate. Un partecipante con una precedente anamnesi di convulsioni può essere preso in considerazione per l’arruolamento se lo sperimentatore ritiene che il rischio di recidiva sia basso. Tutti i casi di convulsioni pregresse devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell’arruolamento.
6. Partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un rischio significativo di suicidio. Nella valutazione del rischio di suicidio si deve tenere in considerazione un’eventuale anamnesi di ideazione e/o comportamenti suicidari.
7. Partecipanti con tatuaggi o altre condizioni dermatologiche che interessano la regione dei glutei e che potrebbero interferire con l’interpretazione delle reazioni nel sito di iniezione.
8. Evidenze di infezione da virus dell’epatite B (HBV) in base ai risultati allo screening dei test per la ricerca dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), degli anticorpi contro l’antigene “core” del virus dell’epatite B (anti-HBc) e degli anticorpi contro l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (anti-HBs) e di HBV DNA:
• sono esclusi i soggetti positivi all’HBsAg;
• sono esclusi i partecipanti negativi agli anti-HBs ma positivi agli anti-HBc (HBsAg-negativi) e positivi a HBV DNA.
Nota: i partecipanti positivi per gli anti-HBc (HBsAg-negativi) e positivi per gli anti-HBs (evidenze attuali e/o pregresse) sono immuni a HBV e non sono esclusi.
Per i criteri di esclusione dal 9 al 30 fare riferimento al protocollo P 72-73 per ulteriori informazioni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants with a 'virologic failure' endpoint as per FDA Snapshot algorithm at Week 48 (Missing, Switch or Discontinuation = Failure, Intent-to-Treat Exposed [ITT-E] population). |
| • Percentuale di partecipanti con un endpoint di “fallimento virologico” secondo l’algoritmo Snapshot della FDA alla settimana 48 (dati mancanti, passaggio o interruzione = fallimento, popolazione esposta intent-to-treat [ITT-E]). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 of Maintenance Phase |
| Settimana 48 della Fase di Mantenimento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of participants with Plasma HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 48 using the FDA Snapshot algorithm (ITT-E population).
• Proportion of participants with plasma HIV-1 RNA <200 c/mL at Week 48 using the FDA Snapshot algorithm (ITT-E population).
• Proportion of participants with plasma HIV-1 RNA <200 c/mL and HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 96 using the FDA Snapshot algorithm (ITT-E population).
• Proportion of participants with a 'virologic failure' endpoint as per FDA Snapshot algorithm at Week 96.
• Proportion of participants with confirmed virologic failure at Week 48 and Week 96.
• Absolute values and change from Baseline in plasma HIV-1 RNA at Week 48 and Week 96.
• Absolute values and changes from Baseline in CD4+ cell counts over time including Week 48 and Week 96.
• Incidence of disease progression (HIV-associated conditions, acquired immunodeficiency syndrome [AIDS] and death).
• Incidence and severity of AEs and laboratory abnormalities over time including Week 48 and Week 96.
• Proportion of participants who discontinue treatment due to AEs over time including Week 48 and Week 96.
• Absolute values and changes in laboratory parameters over time including Week 48 and Week 96.
• Change from Baseline in fasting lipids over time including Week 48 and Week 96.
• Incidence of treatment emergent genotypic and phenotypic resistance to CAB, RPV, and other on-study ART at Week 48 and Week 96.
• Plasma PK parameters for CAB LA and RPV LA (when evaluable, Ctrough. concentrations post dose [~Cmax], and area under the curve [AUC]).
• Demographic parameters including, but not limited to age, sex, race,
body weight, body mass index, and relevant laboratory parameters will
be evaluated as potential predictors of inter- and intra-participant
variability for pharmacokinetic parameters.
• Dimension scores (e.g., "Bother of ISRs", "Leg movement", "Sleep", and "Acceptance) and individual item scores assessing pain during injection, anxiety before and after injection, willingness to be injected in the future and overall satisfaction with mode of administration over time using the Perception of iNjection questionnaire (PIN).
• Proportion of participants considering pain and local reactions following injection to be extremely or very acceptable based on the acceptability score over time using the Perception of iNjection
questionnaire (PIN).
Ref. to Prot. Sec. 3, "Objectives and Endpoints", for complete list of Secondary Endpoints |
Percentuale di partecipanti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/mL (c/mL) alla settimana 48, calcolati tramite l’algoritmo Snapshot della FDA (popolazione esposta intent-to-treat [ITT-E]).
-Percentuale di partecipanti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <200 c/mL alla settimana 48, calcolati tramite l’algoritmo Snapshot della FDA (popolazione ITT-E).
-Percentuale di partecipanti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <200 c/mL e HIV-1 RNA <50 c/mL alla settimana 96, calcolati tramite l’algoritmo Snapshot della FDA (popolazione ITT-E).
-Percentuale di partecipanti con un endpoint di “fallimento virologico” secondo l’algoritmo Snapshot della FDA alla settimana 96.
-Percentuale di partecipanti con fallimento virologico confermato alla settimana 48 e alla settimana 96.
-Valori assoluti e variazione rispetto al basale dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA (log10 copie/mL) alla settimana 48 e alla settimana 96.
-Valori assoluti e variazioni rispetto al basale della conta di cellule CD4+ nel tempo, inclusa la settimana 48 e la settimana 96.
-Incidenza della progressione di malattia (condizioni associate all’HIV, sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS] e morte).Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA) e delle anomalie di laboratorio nel tempo, incluse la settimana 48 e la settimana 96.
-Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento a causa di EA nel tempo, incluse la settimana 48 e la settimana 96.
-Valori assoluti e variazioni dei parametri di laboratorio nel corso del tempo, inclusa la settimana 48 e la settimana 96.Incidenza delle resistenze genotipiche e fenotipiche a CAB, RPV e altri ART in studio emerse durante il trattamento alla settimana 48 e alla settimana 96.Parametri PK plasmatici per CAB LA e RPV LA (se valutabili, Ctrough, concentrazioni post-dose [~Cmax] e area sotto la curva [AUC]).
-Parametri demografici, inclusi, in via non esaustiva, età, sesso, razza, peso corporeo, indice di massa corporea (BMI) e parametri di laboratorio pertinenti, che saranno valutati come potenziali fattori predittivi della variabilità dei parametri farmacocinetici inter- e intra-partecipante.Punteggi di dimensione (ad es. “fastidio delle ISR”, “movimento delle gambe”, “sonno” e “accettazione”) e punteggi dei singoli item relativi a dolore durante l’iniezione, ansia prima e dopo l’iniezione, disponibilità a subire un’iniezione in futuro e grado di soddisfazione generale sulla modalità di somministrazione nel corso del tempo tramite il questionario sulla percezione dell’iniezione (PIN).
-Percentuale di partecipanti che considerano il dolore e le reazioni locali post-iniezione estremamente o molto accettabili sulla base del punteggio di accettabilità nel corso del tempo del questionario sulla percezione dell’iniezione (PIN).
Rif al Prot. Sez. 3, "Obiettivi e Endpoints", per la lista completa degli endpoints secondari |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time points of evaluation are included within endpoint above. Primary
analyses at Week 48, Secondary analyses at Week 96 |
| I tempi di rilevazione sono inclusi negli endpoints sopra elencati. Analisi primarie |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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