| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ulcerative Colitis |
| Colitis ulcerosa activa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ulcerative Colitis |
| Colitis ulcerosa activa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021184 |
| E.1.2 | Term | IBD |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045366 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis, unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10017947 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the clinical efficacy of GED-0507-34-Levo (80 mg BID and 160 mg BID), compared with placebo, in subjects with active UC. |
| El objetivo primario de este estudio es evaluar la eficacia clínica de GED-0507-34-Levo (80 mg dos veces al día [2 v/d] y 160 mg 2 v/d), frente a placebo, en sujetos con CU activa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of GED-0507-34-Levo (80 mg BID and 160 mg BID), compared with placebo, in subjects with active UC. |
| El objetivo secundario de este estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de GED-0507-34-Levo (80 mg 2 v/d y 160 mg 2 v/d), frente a placebo, en sujetos con CU activa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| A PK sub-study will be conducted at selected sites to evaluate the PK profile of GED-0507-34-Levo (parent compound) and N-Acetyl-GED-0507-34-Levo (metabolite) in subjects with active UC and to explore the relationship between GED-0507-34-Levo PK exposures and key efficacy endpoints. The target for the PK sub-study is to achieve participation of approximately 50% of the randomized subjects. A separate consent will be signed for this assessment at the Screening Visit. |
| Un sub estudio de farmacocinética será llevado a cabo en los centros seleccionados para evaluar el perfil farmacocinético de GED-0507-34-Levo (compuesto padre) y N-Acetyl-GED-0507-34-Levo (metabolito) en pacientes con colitis ulcerosa activa y para explorar la relación entre la exposición farmacocinética de GED-0507-34-Levo y las variables de eficacia. El objetivo del sub-estudio PK es conseguir la participación de aproximadamente el 50% de los pacientes randomizados. Se firmará un consentimiento independiente para esta evaluación en la visita de screening. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female aged 18 and over at the time of signing the informed consent.
2. Must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Diagnosis of UC with a duration of at least 3 months prior to the Screening Visit.
5. MMS ≥ 4 to ≤ 8 (range: 0 - 9) prior to randomization in the study
• SFS ≥ 1 and RBS = 1 or 2
• Mayo endoscopic sub-score > 1 and < 3 prior to randomization in the study
6. Subjects are required to have a colonoscopy if one has not been performed within 12 months prior to the Screening Visit.
7. Subjects who have relapsed on maintenance therapy with doses of 5-ASA ≤ 2.4 g/day.
8. Must meet the following laboratory criteria:
• WBC count ≥ 3000/mm3 and < 14,000/mm3
• Platelet count ≥ 100,000/mm3
• Serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL (≤ 132.6 μmol/L)
• AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2 upper limit of normal (ULN). If initial test shows ALT or AST > 2 ULN, 1 repeat test is allowed during the screening period
• Total bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34 mol/L) and albumin > lower limit of normal (LLN). If initial albumin test result is < 2 g/dL, 1 repeat test is allowed during the screening period
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 5.6 mmol/L)
9. FCBP must have a negative pregnancy test at screening and the Baseline Visit. While on IP and for at least 28 days after taking the last dose of IP, FCBP who engage in activity in which conception is possible must use one of the approved contraceptive options
10. Male subjects (including those who have had a vasectomy) who engage in activity in which conception is possible must use barrier contraception while on investigational product and for at least 28 days after the last dose of investigational product. |
Los pacientes implicados deben cumplir los siguientes criterios para ser reclutados en el estudio:
1.La población del estudio estará formada por sujetos de ambos sexos de 18 años o más en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
2. Debe comprender y firmar voluntariamente un CI antes de que se lleven a cabo las evaluaciones / procedimientos relacionados con el estudio.
3. Debe ser capaz de cumplir con el horario de la visita de estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Diagnóstico de CU de más de tres meses antes de la Visita de Selección
5. MMS ≥ 4 a ≤ 8 (rango: 0-9) antes de la aleatorización en el estudio.
• SFS ≥ 1 y RBS = 1 o 2
• Subpuntación endoscópica del Índice Mayo > 1 y < 3 antes de la aleatorización en el estudio.
6. Los pacientes deberán realizarse una colosnoscopia de no tener una realizada en los 12 meses previos a la Selección
7.Pacientes que han sufrido recurrencia en terapia de mantenimiento con 5-ASA en dosis <= 2,4 g/día
8.Los pacientes implicados deben cumplir los siguientes valores de laboratorio:
• Recuento leucocitario ≥ 3000/mm3 y < 14,000/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3
• Creatinina sérica ≤ 1.5 mg/dL (≤ 132.6 μmol/L)
•AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2 límite superior de normalidad (LSN). SI el valor inicial de ALT o AST es >2 LSN, se permite repetir una vez el análisis durante el período de selección.
• Bilirrubina total ≤ 2 mg / dL (≤ 34 mol / L) y albúmina> límite inferior de normalidad (LIN). Si el valor albúmina inicial es <2 g/dl, se permite repetir una vez el análisis durante el período de selección
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 5.6 mmol/L)
9. Las mujeres en edad fértil deben tener un test de embarazo negativo en la visita de selección y en la visita basal. Durante el período de tratamiento y hasta 28 días después de la última toma del producto en investigación, las mujeres en edad fértil deberán emplear uno de los métodos anticonceptivos permitidos.
10. Los pacientes varones (incluidos aquellos que se han realizado una vasectomía), debe emplear un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y hasta 28 días después de la última dosis del producto en investigación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
1. Diagnosis of Crohn's disease, indeterminate colitis, ischemic colitis, microscopic colitis, radiation colitis, or diverticular disease-associated colitis.
2. UC restricted to the distal 15 cm or less (eg, ulcerative proctitis).
3. Subjects who have had surgery as a treatment for UC or who, in the opinion of the Investigator, are likely to require surgery for UC during the study.
4. Clinical signs suggestive of fulminant colitis or toxic megacolon.
5. Evidence of pathogenic enteric infection.
6. History of colorectal cancer or colorectal dysplasia.
7. Prior use of any TNF inhibitor (or any biologic agent).
8. Prior use of mycophenolic acid, tacrolimus, sirolimus, cyclosporine, or thalidomide.
9. Subjects who have relapsed on maintenance therapy with doses of 5-ASA > 2.4 g/day will be excluded from the study. If a subject had a recent 5-ASA dose reduction from > 2.4g/day to ≤ 2.4 g/day and relapsed within 2 weeks of that dose reduction.
10. Oral aminosalicylates are not permitted during the study.
11. Use of budesonide-MMx within the last 8 weeks.
12. Use of oral and/or IV corticosteroids within 2 weeks of the Screening Visit.
13. Use of immunosuppressants (azathioprene [AZA], 6-mercaptopurine [6-MP] or methotrexate [MTX]) within 8 weeks of the Screening Visit.
14. Use of topical treatment with 5-ASA or corticosteroid enemas or suppositories within 2 weeks of the Screening Visit.
15. History of any clinically significant neurological, renal, hepatic, GI, pulmonary, metabolic, cardiovascular, psychiatric, endocrine, hematological disorder or disease or any other medical condition that, in the Investigator's opinion, would preclude participation in the study.
16. Prior history of suicide attempt at any time in the subject’s lifetime prior to randomization in the study or major psychiatric illness requiring hospitalization within 3 years of study randomization.
17. Any condition, including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she was to participate in the study or confounds the ability to interpret data from the study.
18. Pregnant or breast feeding.
19. History of any of the following cardiac conditions within 6 months of screening: myocardial infarction, acute coronary syndrome, unstable angina, new onset atrial fibrillation, new onset atrial flutter, second- or third-degree atrioventricular block, ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, heart failure, cardiac surgery, interventional cardiac catheterization (with or without a stent placement), interventional electrophysiology procedure, or presence of implanted defibrillator.
20. Known active current or history of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial, or other infections (including but not limited to tuberculosis, atypical mycobacterial disease, and herpes zoster), human immunodeficiency virus (HIV), or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV or oral antibiotics within 4 weeks of screening.
21. Subjects with active hepatitis B infection, as described in Appendix D of the protocol, are ineligible for the study. Subjects without current hepatitis B infection, as described in Appendix E of the protocol, may participate in the study.
22. Subjects who are positive for the hepatitis C antibody are not eligible for the study.
23. History of congenital or acquired immunodeficiency (eg, Common Variable Immunodeficiency Disease).
24. History of malignancy, except for:
a. Treated (ie, cured) basal cell or squamous cell in situ skin carcinomas
b. Treated (ie, cured) cervical intraepithelial neoplasia (CIN) or carcinoma in situ of the cervix with no evidence of recurrence within the previous 5 years
25. Any condition that could affect oral drug absorption, including gastric resections, gastroparesis, or bariatric surgery, such as gastric bypass.
26. Subjects who have received any investigational drug or device within 3 months of study randomization.
27. History of alcohol, drug, or chemical abuse within the 6 months prior to screening.
28. Known hypersensitivity to GED-0507-34-Levo or any excipients in the formulation. |
La presencia de cualquiera de los siguientes factores excluirá al paciente de la inclusión en el estudio:
1. Pacientes con Diagnóstico de enfermedad de Crohn, colitis indeterminada, colitis isquémica, colitis microscópica, colitis por radiación o colitis asociada a enfermedad diverticular.
2. CU limitada a 15 cm de la zona distal o menos (ej. proctitis).
3. Que se han sometido a una cirugía como tratamiento para la Colitis Ulcerosa Activa o que, en la opinión del investigador, es probable que requieran cirugía para la Colitis Ulcerosa Activa durante el estudio.
4. Con signos clínicos sugestivos de colitis fulminante o megacolon tóxico
5. Evidencia de infección por patógenos entéricos en cultivo de heces
6. Con antecedentes de cáncer colorrectal o dysplasia colorrectal
7. Uso previo de cualquier inhibidor de TNF (o producto biológico).
8. Uso previo de ácido micofenólico, tacrolimus, sirolimus, ciclosporina o talidomida.
9. Se excluirá a los pacientes que hayan sufrido recidiva durante el tratamiento de mantenimiento con dosis de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) > 2,4 g/día. En caso de reducción reciente de la dosis de 5-ASA de > 2,4 g/día a ≤ 2,4 g/día y recidiva en las 2 semanas posteriores a dicha reducción, el sujeto no será elegible.
10. Los aminosalicilatos orales no están permitidos durante el estudio.
11. Uso de budesonida MMx en las 8 semanas previas.
12. Uso de corticosteroides orales y / o intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la visita de selección.
13.Uso de inmunosupresores (azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP] o metotrexato [MTX]) dentro de las 8 semanas anteriores a la Visita de selección.
14.Uso de tratamiento tópico con 5-ASA o corticosteroides en enema o supositorio dentro de las 2 semanas previas a la visita de selección
15.La historia de cualquier trastorno neurológico, renal, hepático, GI, pulmonar, metabólico, cardiovascular, psiquiátrico, endocrino, hematológico o cualquier otra condición médica que, en opinión del investigador, impidiera la participación en el estudio.
16.Historial previo de intento de suicidio en cualquier momento de la vida del paciente antes de la aleatorización en el estudio o enfermedad psiquiátrica grave que requiera hospitalización en los 3 años previos a la aleatorización en el estudio
17.Cualquier condición, incluyendo la presencia de anormalidades de laboratorio, que exponga al paciente en un riesgo inaceptable si él / ella participara en el estudio o confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
18.Embarazadas o lactantes.
19.Antecedentes de cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas en los 6 meses previos a la detección: infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina inestable, fibrilación auricular de nueva aparición, aleteo auricular de nueva aparición, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, fallo cardiaco, cirugía cardíaca, cateterismo cardíaco intervencionista (con o sin colocación de stent), procedimiento electrofisiológico intervencionista o presencia de desfibrilador implantado.
20.Presencia de infecciones activas o historia de infecciones recurrentes bacterianas, virales, fungicas, micobacterianas u otras infecciones (incluyendo pero no limitadas a tuberculosis, enfermedades micobacterianas y herpes zóster), virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos orales o intravenosos en las 4 semanas previas a la selección.
21.Con infección activa por hepatitis B, como se describe en el Apéndice D del protocolo, no son elegibles para el estudio. Los sujetos sin infección por hepatitis B en la actualidad, tal como se describe en el Apéndice E del protocolo, pueden participar en el estudio.
22.Pacientes con valores positivos para anticuerpos de Hepatitis C no son elegibles para el estudio.
23.Con antecedentes de inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. Ej., Enfermedad de inmunodeficiencia variable común).
24. Historia de neoplasia , excepto para :
a. Carcinomas de células basales o de piel in situ en células escamosas tratados (es decir, curados)
b. Con Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) tratada (es decir, curada) o carcinoma in situ del cuello uterino sin evidencia de recidiva en los últimos 5 años
25.Cualquier condición que pueda afectar la absorción oral de fármacos, incluyendo resecciones gástricas, gastroparesia o cirugía bariátrica, como el bypass gástrico.
26. Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco o dispositivo de investigación dentro de los 3 meses previos a la aleatorización en el estudio
27. Pacientes con historia de abuso de alcohol, drogas o productos químicos en los 6 meses previos a la seleccion.
28. Pacientes con hipersensibilidad conocida a GED-0507-34-Levo o cualquiera de los excipientes en la formulación. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is the proportion of subjects achieving a clinical remission in the Modified Mayo score (MMS) at Week 8, defined as an MMS of ≤ 2, with individual sub-scores (stool frequency [SF] and Endoscopy) ≤ 1 and Rectal Bleeding sub-score (RBS) = 0 |
| La variable principal de este estudio es la proporción de sujetos que logren remisión clínica en el Índice modificado de Mayo (MMS) en la semana 8, definido como MMS < o = a 2, con subíndices de frecuencia de deposiciones y endoscópico <o = 1 y subíndice de sangrado rectal =0 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are the following:
• The proportion of subjects achieving clinical response at Week 8, defined as a decrease from baseline in the MMS of at least 2 points and at least 25%, along with a reduction in the RBS of at least 1 point or an absolute RBS of ≤ 1
• The proportion of subjects achieving endoscopic remission at Week 8, defined as a Mayo endoscopic sub-score = 0
• The proportion of subjects achieving endoscopic response at Week 8, defined as a decrease from baseline of at least 1 point in the Mayo endoscopic sub-score
• The proportion of subjects achieving an RBS ≤ 1 at Week 8
Secondary Safety Endpoints
• Type, frequency, severity, and relationship of AEs to investigational product (IP)
• Number of subjects who discontinue IP due to any AE
• Frequency of clinically significant changes in vital signs and/or laboratory findings |
Las variables secundarias de eficacia son:
Proporción de pacientes con una respuesta clínica en la semana 8 definida como un descenso del valor basal de MMS de al menos 2 puntos y del 25%, además de una reducción del subíndice de sangrado rectal de al menos 1 punto o un valor absoluto de sangrado rectal <= 1
Proporción de pacientes que logren una remisión endoscópica en la semana 8 con un valor del subíndice endoscópico de Mayo = 0
Proporción de pacientes que logren una remisión de la respuesta endoscópica en la semana 8 definida como un descenso respecto al valor basal de al menos 1 punto en el subíndice endoscópico de Mayo
Proporción de pacientes que logren un subíndice de sangrado rectal < 0= a 1 en la semana 8.
Variables secundarias de seguridad:
Tipo, frecuencia, severidad y relación de los acontecimientos adversos con el producto en investigación
Número de pacientes que discontinúan del tratamiento por cualquier acontecimiento adverso.
Frecuencia de cambios significativos en signos vitales y/o valores de laboratorio. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the study or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary, and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan (SAP), whichever is the later date. |
| El final de estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente en completar el estudio o como la fecha de recepción del último dato del último paciente necesario para el análisis primario, secundario y/o el análisis exploratorio, como está predefinido en el protocolo y/o en el plan de análisis estadístico (SAP), cualquiera que sea la fecha posterior |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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