| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure and impaired systolic function |
| Insuficiencia cardíaca y función sistólica disminuida |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inability of the heart to pump sufficiently to maintain blood flow to meet the body's needs. |
| Incapacidad del corazón para bombear sangre en la cantidad suficiente para satisfacer las necesidades del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074631 |
| E.1.2 | Term | Systolic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019279 |
| E.1.2 | Term | Heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the effects of various doses of BMS-986231 compared to placebo on clinically relevant hypotension (defined by SBP < 90 mm Hg or symptoms of hypotension) |
| El objetivo principal consiste en evaluar los efectos de diversas dosis de BMS-986231 en comparación con placebo sobre la hipotensión clínicamente importante (definida como una PAS < 90 mm Hg o síntomas de hipotensión). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Assess the effect of BMS-986231 on NT-proBNP
- Assess the effect of BMS-986231 on patient-reported resting dyspnea as measured by the 11-point Numerical Rating Scale (NRS) |
- Evaluar el efecto de BMS-986231 sobre el NT-proBNP.
- Evaluar el efecto de BMS-986231 sobre la disnea de reposo comunicada por el paciente, medida mediante la escala de valoración numérica (EVN) de 11 puntos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Written Informed Consent
a) Subjects will be required to provide a written informed consent
2. Target Population
b) Subjects being hospitalized for ADHF
c) Have had at least 1 administration of at least 40 mg furosemide intravenous, or equivalent (e.g 40 mg furosemide equivalent to 20 mg torsemide or to 1 mg bumetamide) for the current ADHF episode
d) Subject must be randomized and treated within 18 hours of first dose of intravenous diuretic
e) Have dyspnea at rest or with minimal exertion after administration of at least 1 dose of intravenous diuretics. Subject must not be randomized within 2 hours after an IV bolus dose of intravenous diuretics, or within 2 hours after the initiation or a dose increase of an IV diuretic administered by continuous infusion
f) Have a history of heart failure and a left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40%, as assessed by echocardiography, a multigated acquisition (MUGA) scan or magnetic resonance imaging (MRI) scan
Note: Ejection fraction documentation up to 18 months prior to screening may be used if there is no clinical expectation of improvement in ejection fraction in that timeframe (eg, the patient has not had biventricular pacing initiated during that period)
g) Have at least 2 of the following at time of screening:
i) evidence for pulmonary congestion on chest x-ray
ii) rales by chest auscultation,
iii) edema ≥ 2+ on a 0 to 3+ scale (easily identifiable indentation, skin rebounds in 15-30 seconds)
iv) presence of jugular venous distention
h) Have an elevated NT-proBNP ≥ 1600 pg/mL (516 pmol/L) or BNP ≥ 400 pg/mL (116 pmol/L) as determined at the local laboratory within 18 hours prior to the start of study drug infusion
For subjects with atrial fibrillation: NT-proBNP ≥ 2400 pg/ml or BNP ≥ 600 pg/ml
i) Body weight ≥ 50 kg and < 140 kg at screening
j) Subject Re-Screening: This study permits the re-screening of a subject that has discontinued the study as a screen failure (has not been randomized).
3. Age and Reproductive Status
a) Males and Females, at least age 18 (or age of majority)
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 18 hours prior to the start of study treatment
c) Women must not be breastfeeding
d) WOCBP must agree to follow instruction for methods of contraception for 32 days after discontinuation (duration of study drug plus 30 days duration of one ovulatory cycle)
e) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for 92 days after discontinuation (duration of study drug plus 90 days (duration of sperm turnover)
f) Azoospermic males are exempt from contraceptive requirements. WOCBP who are continuously not heterosexually active are also exempt from contraceptive requirements, and still must undergo pregnancy testing as described in this section |
1. Consentimiento informado por escrito firmado
a) Los sujetos tendrán que otorgar su consentimiento informado por escrito.
2. Población objetivo
b) Sujetos hospitalizados por ICAD.
c) Recepción de al menos una dosis de, como mínimo, 40 mg de furosemida por vía intravenosa o equivalente (p. ej., 40 mg de furosemida son equivalentes a 20 mg de torasemida o 1 mg de bumetamida) por el episodio presente de ICAD.
d) Aleatorización y tratamiento del sujeto en las 18 horas siguientes a la primera dosis del diurético por vía intravenosa.
e) Disnea de reposo o con esfuerzos mínimos tras la administración de al menos una dosis de diurético por vía intravenosa. El sujeto no podrá ser aleatorizado en las 2 horas siguientes a la administración de una dosis en bolo de diurético por vía intravenosa ni en las 2 horas siguientes al inicio o a un aumento de la dosis de un diurético por vía intravenosa administrado en infusión continua.
f) Antecedentes de insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <= 40%, evaluada mediante ecocardiograma, ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o resonancia magnética (RM).
Nota: Podrá utilizarse una fracción de eyección documentada hasta 18 meses antes de la selección siempre que no exista expectativa clínica de mejoría de la fracción de eyección durante ese tiempo (por ejemplo, no se ha iniciado el uso de estimulación biventricular del sujeto durante ese período).
g) Presencia de al menos dos de las circunstancias siguientes en el momento de selección:
i) Signos de congestión pulmonar en la radiografía de tórax.
ii) Crepitantes en la auscultación torácica.
iii) Edema >=2+ en una escala de 0 a 3+ (fóvea fácilmente identificable, rebote de la piel en 15-30 segundos).
iv) Presencia de distensión venosa yugular.
h) Concentración elevada de NT-proBNP>=1600 pg/ml (516 pmol/l) o BNP >=400 pg/ml (116 pmol/l), determinada en el laboratorio local en las 18 horas previas al inicio de la infusión del fármaco del estudio.
Sujetos con fibrilación auricular: NT-proBNP>=2400 pg/ml o BNP>=600 pg/ml.
i) Peso corporal >= 50 kg y <140 kg en el momento de selección.
j) Repetición del proceso de selección de sujetos: en este estudio se podrá repetir el proceso de selección de un sujeto que haya sido retirado del mismo por fallo de selección (no ha sido aleatorizado).
3. Edad y capacidad reproductiva
a) Varones y mujeres; edad mínima de 18 años (o mayoría de edad).
b) Las mujeres con capacidad reproductiva deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) realizada en las 18 horas previas al inicio del tratamiento del estudio.
c) Las mujeres no deben estar amamantando.
d) Las mujeres con capacidad reproductiva deberán comprometerse a seguir las instrucciones relativas a métodos anticonceptivos durante 32 días después de la suspensión del tratamiento (duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 30 días de un ciclo ovulador).
e) Los varones que mantengan relaciones sexuales con mujeres con capacidad reproductiva deberán comprometerse a seguir las instrucciones relativas a métodos anticonceptivos durante 92 días después de la suspensión del tratamiento (duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 90 días [duración del recambio de espermatozoides]).
f) Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos sobre anticoncepción. Las mujeres con capacidad reproductiva que no mantengan relaciones heterosexuales también están exentas de los requisitos sobre anticoncepción, pero deberán hacerse las pruebas de embarazo que se describen en esta sección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Target Disease Exceptions
a) Systolic blood pressure (SBP) < 105 mm Hg or > 160 mm Hg at screening
b) Systolic blood pressure (SBP) < 105 mm Hg or > 160 mm Hg just prior to randomization
c) Heart rate < 50 beats per minute (bpm) or > 130 bpm at screening
d) Heart rate < 50 beats per minute (bpm) or > 130 bpm just prior to randomization
e) Have a primary HF etiology attributable to either restrictive/obstructive cardiomyopathy, idiopathic hypertrophic or uncorrected severe valvular disease as defined by AHA/ACC/ESC criteria
Note: Functional mitral regurgitation, as well as restrictive mitral inflow pattern on echocardiography is not exclusionary
f) Have a body temperature ≥ 38.5°C (101.3°F) at any time from screening to randomization
g) Have an active infection requiring IV anti-microbial treatment
2. Medical History and Concurrent Diseases
a) Considered clinically unstable for other conditions than acute heart failure, either because of acute coronary syndrome or ongoing arrhythmia (or be receiving concomitant parenteral therapy with any antiarrhythmic drugs), or other unstable non-cardiovascular disease
b) Severe chronic or acute lung disease that might interfere with the ability to interpret the dyspnea assessments (eg, severe chronic obstructive pulmonary disease, active asthma or acute pneumonia)
c) Have a history of sudden cardiac death with resuscitation within the past 6 months
d) Be hospitalized with acute coronary syndrome, coronary revascularization or acute myocardial infarction during the previous 90 days prior to screening
e) Have a history of a cerebral vascular accident (CVA or stroke) or of a transient ischemic attack (TIA) during the previous 90 days prior to screening
f) Serious comorbid non cardiovascular disease in which the life expectancy of the subject is < 6 months (eg, acute systemic infection – sepsis, metastatic cancer, or other serious illnesses)
g) Severe liver disease defined as history of cirrhosis with evidence of portal hypertension such as varices, or encephalopathy, or total bilirubin > 3 mg/dL (> 51 μmol/L)
h) Prior cardiac or renal transplant
3. Physical and Laboratory Test Findings
a) Have persistent abnormal serum electrolytes not resolved before randomization, as defined by any of the following:
i) A sodium (Na+) concentration < 130 or >145 mEq/L (mmol/L)
ii) A potassium (K+) concentration < 3.2 or >5.5 mEq/L (mmol/L)
b) Have severe anemia, as documented by a hemoglobin < 9 g/dL (< 5.59 mmol/L)
c) Have severe renal insufficiency within 8 hours before randomization defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 20 [based on any standard limit and equation employed by the local lab. An example is an eGFR < 30 mL/min/1.73m2 according to the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation]
4. Prior and Concomitant Medications or Treatments
a) Subjects administered IV or transdermal nitrate therapy prior to randomization, except if all 3 of the following criteria are met:
i) Systolic blood pressure at screening or just prior to randomization is > 120 mm Hg
AND
ii) The IV nitroglycerin dose is < 100 μg/min (or isosorbide dinitrate < 3 mg/hour),
AND
iii) The infusion rate and dose has been unchanged for > 2 hours
b) History of chronic or intermittent renal support therapy (hemodialysis, ultrafiltration, or peritoneal dialysis)
c) Subjects treated during the current hospitalization with dopamine, dobutamine, enoximone, nesiritide, nitroprusside, levosimendan, amrinone or milrinone prior to start of study drug infusion, or have an anticipated need to be treated with any of these agents during the study drug infusion
d) Subjects treated with oral phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor sildenafil, vardenafil or avanafil within 24 hours of screening or treated with tadalafil within 4 days of screening
e) Subjects receiving any mechanical ventilation at the time of screening
f) Subjects receiving non-invasive ventilation (CPAP/BiPAP) < 2 hours prior to randomization
5. Allergies and Adverse Drug Reaction
a) Any history of allergic reaction to BMS-986231, or its components, Captisol® or potassium acetate
6. Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated. (Note: under certain specific circumstances a person who has been imprisoned may be included or permitted to continue as a subject. Strict conditions apply and Bristol-Myers Squibb approval is required.
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness
c) Participation in an investigational clinical drug study within 30 days or 5 elimination half-lives, (whichever is longer) prior to randomization
d) Prior participation and treatment in a study using BMS-986231, CXL 1427, or CXL-1020
e) Alcohol beverage consumption within 6 hours prior to randomization |
1. Exclusiones relacionadas con la enfermedad de interés
a) Presión arterial sistólica (PAS)<105 o >160 mm Hg en el momento de selección.
b) PAS<105 o >160 mm Hg inmediatamente antes de la aleatorización.
c) Frecuencia cardíaca <50 latidos por minuto (lpm) o >130 lpm en el momento de selección.
d) Frecuencia cardíaca <50 lpm o >130 lpm inmediatamente antes de la aleatorización.
e) Etiología primaria de la IC atribuible a miocardiopatía restrictiva/obstructiva, miocardiopatía hipertrófica idiopática o valvulopatía grave no corregida, según criterios AHA/ACC/ESC.
Nota: Una insuficiencia mitral funcional, así como un patrón restrictivo de flujo de entrada mitral en el ecocardiograma, no será motivo de exclusión.
f) Temperatura corporal >=38,5ºC en cualquier momento entre la selección y la aleatorización.
g) Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento antibiótico IV.
2. Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a) Situación clínicamente inestable por afecciones distintas de la IC aguda, ya sea por un síndrome coronario agudo o arritmia en curso (o por estar recibiendo tratamiento parenteral concomitante con cualquier antiarrítmico) o por otras enfermedades no cardiovasculares inestables.
b) Neumopatía aguda o crónica grave que pueda dificultar la capacidad de interpretar las evaluaciones de disnea (p.e, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, asma activa o neumonía aguda).
c) Antecedentes de muerte súbita cardíaca con reanimación en los 6 últimos meses.
d) Hospitalización por síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o infarto agudo de miocardio en los 90 d previos a la selección.
e) Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV o ictus) o accidente isquémico transitorio (AIT) en los 90 d previos a la selección.
f) Enfermedad no cardiovascular concomitante grave por la que la esperanza de vida del sujeto sea inferior a 6 meses (p.e, infección sistémica aguda [septicemia], cáncer metastásico u otras enfermedades graves).
g) Hepatopatía grave, definida como antecedentes de cirrosis con signos de hipertensión portal, como varices, encefalopatía o bilirrubina total >3 mg/dl (>51 mol/l).
h) Trasplante cardiaco o renal previo.
3. Resultados de la exploración física y las pruebas analíticas
a) Valores anómalos persistentes de electrólitos séricos que no se han resuelto antes de la aleatorización, definidos por cualquiera de las circunstancias siguientes:
i) Concentración de sodio (Na+) <130 o >145 mEq/l (mmol/l).
ii) Concentración de potasio (K+) <3,2 o >5,5 mEq/l (mmol/l).
b) Anemia grave, documentada por una hemoglobina <9 g/dl (<5,59 mmol/l).
c) Insuficiencia renal grave en las 8 h previas a la aleatorización, definida como una filtración glomerular estimada (FGe) <30 (según límites y ecuación habituales del laboratorio local). Un ejemplo es una FGe <30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]).
4.Medicamentos o tratamientos previos y concomitantes
a) Administración de nitratos por vía IV o transdérmica antes de la aleatorización, a menos que se cumplan los 3 criterios siguientes:
i) PAS en el momento de selección o inmediatamente antes de la aleatorización >120 mm Hg Y
ii) Dosis de nitroglicerina IV <100 µg/min (o dinitrato de isosorbida <3 mg/h) Y
iii) La velocidad de infusión y la dosis no se han modificado durante >2 h.
b) Antecedentes de tratamiento de apoyo renal crónico o intermitente (hemodiálisis, ultrafiltración o diálisis peritoneal).
c) Tratamiento durante la presente hospitalización con dopamina, dobutamina, enoximona, nesitirida, nitroprusiato, levosimendán, amrinona o milrinona antes del inicio de la infusión del fármaco del estudio o necesidad prevista de tratamiento con cualquiera de estos medicamentos durante la infusión del fármaco del estudio.
d) Tratamiento con el inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) por vía oral sildenafilo, vardenafilo o avanafilo en las 24 h previas a la selección o con tadalafilo en los 4 d previos a la selección.
e) Recepción de cualquier tipo de ventilación mecánica en el momento de selección.
f) Recepción de ventilación no invasiva (CPAP/BiPAP) en las dos horas previas a la aleatorización.
5. Alergias y reacciones adversas a medicamentos
a) Antecedentes de reacción alérgica a BMS-986231, o a sus componentes, así como a Captisol o acetato potásico.
6. Otros criterios de exclusión
a) Presos o personas detenidas contra su voluntad.
b) Sujetos ingresados contra su voluntad para recibir tratamiento por enfermedades psiquiátricas o físicas (p. ej., enfermedades infecciosas).
c) Participación en un estudio clínico de un fármaco en investigación en los 30 días, o el equivalente a 5 semividas de eliminación (lo que suponga más tiempo), previos a la aleatorización.
d) Participación y tratamiento previos en un estudio de BMS-986231, CXL-1427 o CXL-1020
e) Consumo de bebidas alcohólicas en las 6 h previas a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the incidence of clinically relevant hypotension, defined by SBP < 90 mm Hg (confirmed by a repeated value < 90 mm Hg) or symptoms of hypotension, up to 6 hours after the end of study drug infusion. |
| El criterio de valoración principal es la incidencia de hipotensión clínicamente importante, definida como una PAS < 90 mm Hg (confirmada por un nuevo valor < 90 mm Hg) o síntomas de hipotensión, hasta 6 horas después del final de la infusión del fármaco del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 6 hours after the end of study drug infusion. |
| Hasta 6 horas después del final de la infusión del fármaco del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change in NT-proBNP from baseline to Hour 24, 48, 72, 120 or discharge (whichever comes first), and at Day 32
- Change in subject-reported resting dyspnea from baseline through Hour 72, as measured by the area under the curve (AUC) of the 11-point Numerical Rating Scale (NRS) obtained at baseline, and Hours 6, 12, 24, 48, and 72 |
- Variación de la concentración de NT-proBNP entre el momento basal y las horas 24, 48, 72 o 120 o el momento del alta, lo que ocurra antes, y también el día 32.
- Variación de la disnea de reposo comunicada por el paciente entre el momento basal y la hora 72, medida mediante el área bajo la curva (AUC) de la escala de valoración numérica (EVN) de 11 puntos obtenida en el momento basal y en las horas 6, 12, 24, 48 y 72. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Hour 24, 48, 72, 120 or discharge (whichever comes first), and at Day 32
- baseline, and Hours 6, 12, 24, 48, and 72 |
- Horas 24, 48, 72 o 120 o el momento del alta, lo que ocurra antes, y también el día 32.
- Momento basal y en las horas 6, 12, 24, 48 y 72. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Determinación de dosis |
| Dose-Ranging |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject’s final follow-up visit on Day 182, or the last subject’s scheduled procedure shown in the Time & Events schedule. |
| Visita final de seguimiento del último sujeto en el dia 182, o el procedimiento programado del último sujeto según se indica en la tabla de tiempos y actividades. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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