| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| AL Amyloidosis (Newly Diagnosed Systemic AL Amyloidosis ) |
| Amiloidosis AL sistémica (recién diagnosticada) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyloidosis refers to a disease in which abnormally folded protein (amyloid) deposits in various organs and tissues in the body. |
| Amiloidosis se refiere a una enfermedad en la cual los depósitos de proteína (amiloide) se acumulan anormalmente en varios órganos y tejidos del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002022 |
| E.1.2 | Term | Amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the efficacy of daratumumab plus CyBorD compared with CyBorD
alone in the treatment of newly diagnosed AL amyloidosis patients. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de daratumumab más CyBorD en comparación con CyBorD sin combinar en el tratamiento de pacientes con amiloidosis AL recién diagnosticados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the clinically observable endpoints for major organ deterioration (MOD-PFS) following treatment with daratumumab in combination with CyBorD compared with CyBorD alone
To evaluate the following efficacy measures following treatment with daratumumab in combination
with CyBorD compared with CyBorD alone:
- Progression-free survival (PFS)
- Organ response rate (OrRR)
- Overall survival (OS)
- Time and duration of response
To evaluate fatigue, mental functioning, and health-related quality of life following treatment with
daratumumab in combination with CyBorD compared with CyBorD alone
To assess the safety and tolerability of daratumumab when administered in combination with
CyBorD
To assess the pharmacokinetics of daratumumab and the immunogenicity of daratumumab and
rHuPh20
To explore minimal residual disease status in amyloidosis patients as a surrogate for PFS and OS or
as a biomarker for relapse |
Evaluar los criterios de valoración observables clínicamente de deterioro de órganos importantes (DOI-SSP) después del tratamiento con daratumumab combinado con CyBorD, en comparación con CyBorD sin combinar
Evaluar las mediciones de eficacia después del tratamiento con daratumumab combinado con CyBorD, en comparación con CyBorD sin combinar
-Supervivencia sin progresión (SSP)
-Tasa de respuesta orgánica (TROr)
-Supervivencia global (SG)
-Momento y duración de la respuesta
Evaluar el cansancio, funcionamiento mental y calidad de vida relacionada con la salud después del tratamiento con daratumumab combinado con CyBorD, en comparación con CyBorD sin combinar
Evaluar seguridad y tolerabilidad de daratumumab administrado en combinación con CyBorD
Evaluar farmacocinética de daratumumab e inmunogenicidad de daratumumab y rHuPh20
Examinar el estado de enfermedad residual mínima en pacientes con amiloidosis como marcador indirecto de la SSP y SG o como biomarcador de la recidiva |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) 18 years of age (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place) or older.
2) Histopathological diagnosis of amyloidosis based on detection by immunohistochemistry and polarizing light microscopy of green bi-refringent material in congo red stained tissue specimens (in an organ other than bone marrow) or characteristic electron microscopy appearance
Considerations for specific populations where other types of amyloidosis may be encountered:
- For male subjects 70 years of age or older who have cardiac involvement only, and subjects of African descent (black subjects), mass spectrometry typing of AL amyloid in a tissue biopsy is recommended to rule out other types of
amyloidosis such as age-related amyloidosis or hereditary amyloidosis (ATTR mutation)
3) Measurable disease of amyloid light chain amyloidosis as defined by at least ONE of the following:
-serum monoclonal protein ≥0.5 g/dL by protein electrophoresis (routine serum protein electrophoresis and immunofixation performed at central lab),
-serum free light chain ≥5.0 mg/dL with an abnormal kappa:lambda ratio or the difference between involved and uninvolved free light chains (dFLC) ≥5mg/ dL.
4) One or more organs impacted by AL amyloidosis according to consensus guidelines
5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 or 2
6)Pre-treatment clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase:
a. Absolute neutrophil count ≥1.0 ×1000000000 /L;
b. Hemoglobin level ≥8.0 g/dL (≥5 mmol/L); red blood cell transfusion allowed until 7 days before randomization
c. Platelet count ≥50 × 1000000000/L; Platelet transfusions are acceptable without restriction during the screening period
d. Alanine aminotransferase level (ALT) ≤2.5 times the ULN;
e. Aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 times the ULN
f. Total bilirubin level ≤1.5 × ULN except for subjects with Gilbert syndrome, in which case direct bilirubin ≤2 × ULN
g. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥20 mL/min/1.73m2. Please note the eGFR is measured by using the CKD-epi equation
7)Women of childbearing potential must commit to either abstain continuously from heterosexual sexual intercourse (if this is the preferred and usual lifestyle of the subject) or to use 2 methods of reliable birth control simultaneously. This includes one highly effective form of contraception (tubal ligation, intrauterine device, hormonal [birth control pills, injections, hormonal patches, vaginal rings or implants] or partner’s vasectomy) and one additional effective contraceptive method (male latex or synthetic condom, diaphragm, or cervical cap). Contraception must begin 4 weeks prior to dosing and continue for 1 year after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer. Reliable contraception is indicated even where there has been a history of infertility, unless due to hysterectomy or bilateral oophorectomy.
8)During the study and for 1 year after stopping cyclophosphamide or 3 months after receiving the last dose of daratumumab, whichever is longer, a woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction.
9)A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control; eg, either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository during and up to 4 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer. All men must also not donate sperm during the study and for 4 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
10) A woman of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test result within 14 days prior to randomization.
11) Each subject, or legally acceptable representative, must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study. Subjects must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol, as referenced in the
ICF. |
1.Edad mínima de 18 años (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en que se lleve a cabo el estudio).
2.Diagnóstico histopatológico de amiloidosis basado en la detección mediante inmunohistoquímica y microscopia óptica de polarización de material birrefringente verde en muestras de tejido teñidas con rojo Congo (en un órgano distinto de la médula ósea) o en el aspecto característico en la microscopia electrónica
Consideraciones para poblaciones específicas en las que se pueden detectar otros tipos de amiloidosis:
En los varones de 70 o más años de edad que presenten solo afectación cardiaca y en los pacientes de raza negra se recomienda la tipificación con espectrometría de masas del amiloide AL en una biopsia tisular para descartar otros tipos de amiloidosis, como la amiloidosis relacionada con la edad o la amiloidosis hereditaria (mutación ATTR)
3.La enfermedad mensurable de amiloidosis de cadenas ligeras de amiloide se define por al menos UNA de las circunstancias siguientes:
proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dl mediante electroforesis de proteínas (electroforesis de proteínas séricas habitual e inmunofijación realizadas en el laboratorio central), cadena ligera libre sérica ≥ 5,0 mg/dl con una proporción kappa:lambda anormal o una diferencia entre las cadenas ligeras libres afectadas y no afectadas (dFLC) ≥ 5 mg/dl.
4.Uno o más órganos afectados por la amiloidosis AL según las directrices de consenso
5.Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
6.Valores analíticos previos al tratamiento que cumplan los criterios siguientes durante la fase de selección:
Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l;
Valor de hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (≥ 5 mmol/l); se permitirá la transfusión de eritrocitos hasta 7 días antes de la aleatorización
Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/l; son aceptables las transfusiones de plaquetas sin restricción durante el periodo de selección
Concentración de alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN;
Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN
Concentración de bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN excepto en los pacientes con síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser ≤ 2 × LSN
Filtración glomerular estimada (FGe) ≥ 20 ml/min/1,73 m2. Tenga en cuenta que la FGe se mide utilizando la ecuación CKD-EPI
7.Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse permanentemente de mantener relaciones heterosexuales (si este es su modo de vida preferido y habitual) o a utilizar de manera simultánea dos métodos anticonceptivos fiables. Esto incluye un método anticonceptivo muy eficaz (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, hormonal [anticonceptivos orales, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo eficaz adicional (preservativo masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe iniciarse 4 semanas antes de la administración y mantenerse durante 1 año después de la suspensión de ciclofosfamida o 3 meses después de la suspensión de daratumumab, lo que sea más largo. La anticoncepción fiable está indicada incluso cuando haya antecedentes de infertilidad, a menos que se deban a una histerectomía u ovariectomía bilateral.
8.A lo largo del estudio y durante 1 año después de suspender ciclofosfamida o 3 meses después de recibir la última dosis de daratumumab, lo que sea más largo, las mujeres deben comprometerse a no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida.
9.Los varones que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil y no se hayan sometido a una vasectomía deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, preservativo con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida o, en la pareja, diafragma o capuchón cervical/vaginal con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida durante y hasta 4 meses después de la suspensión de ciclofosfamida o 3 meses después de la suspensión de daratumumab, lo que sea más largo. Los varones tampoco deben donar semen durante el estudio y durante 4 meses después de suspender ciclofosfamida o 3 meses después de suspender daratumumab, lo que sea más largo.
10.Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero realizada en los 14 días previos a la aleatorización. En cuanto a los requisitos durante la fase de tratamiento, véase el calendario de actividades (Tabla 1).
11.Todos los pacientes, o sus representantes legales, deben firmar un documento de consentimiento informado (DCI) que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que comporta y que están dispuestos a participar en él. Los pacientes deberán ser capaces de respetar las prohibiciones y limitaciones especificadas en este protocolo, según se recogen en el DCI, y estar dispuestos a hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior therapy for AL amyloidosis or multiple myeloma including medications that target CD38, with the exception of 160 mg dexamethasone (or equivalent corticosteroid) maximum exposure prior to randomization
2.Previous or current diagnosis of symptomatic multiple myeloma, including the presence of lytic bone disease, plasmacytomas, ≥60% plasma cells in the bone marrow, or hypercalcemia
3.Evidence of significant cardiovascular conditions as specified below:
a.NT-ProBNP >8500 ng/L
b.New York Heart Association (NYHA) classification IIIB or IV heart failure
c.Heart failure that in the opinion of the investigator is on the basis of ischemic heart disease (eg prior myocardial infarction with documented history of cardiac enzyme elevation and ECG changes)or uncorrected valvular disease
and not primarily due to AL amyloid cardiomyopathy
d.Inpatient admission to a hospital for unstable angina or myocardial infarction within the last 6 months prior to first dose or percutaneous cardiac intervention with recent stent within 6 months or coronary artery bypass grafting within
6 months
e.For subjects with congestive heart failure, cardiovascular-related hospitalizations within 4 weeks prior to randomization
f.Subjects with a history of sustained ventricular tachycardia or aborted ventricular fibrillation or with a history of atrioventricular (AV) nodal or sinoatrial (SA) nodal dysfunction for which a pacemaker/ICD is indicated but not placed (Subjects who do have a pacemaker/ICD are allowed on study)
g.Screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia’s formula (QTcF) >500 msec.Subjects who have a pacemaker may be included regardless of calculated QTc interval
h.Supine systolic blood pressure <90 mm Hg, or symptomatic orthostatic hypotension, defined as a decrease in systolic blood pressure upon standing of >20 mmHg despite medical management (eg, midodrine, fludrocortisones)in the absence of volume depletion
4.Planned stem cell transplant during the first 6 cycles of protocol therapy are excluded.Stem cell collection during the first 6 cycles of protocol therapy is permitted
5.History of malignancy (other than AL amyloidosis)within 3 years before the date of randomization (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin,carcinoma in situ of the cervix or breast, or other non-invasive lesion that in the opinion of the investigator, with concurrence with the sponsor's medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years)
6.Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal.Note that FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 <50% of predicted normal
7.Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years,or currently has uncontrolled asthma of any classification.(Note that subjects who currently have controlled intermittent asthma or controlled mild persistent asthma are allowed in the study)
8.Seropositive for human immunodeficiency virus(HIV)
9.Known to have hepatitis B surface antigen positivity,or known to have a history of hepatitis C
10.Grade 2 sensory or Grade 1 painful peripheral neuropathy
11.Known hypersensitivity to bortezomib,boron or mannitol
12.Concurrent medical condition or disease (eg, active systemic infection)that is likely to interfere with study procedures or results,or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study
13.Any form of non-AL amyloidosis,including wild type or mutated (ATTR)amyloidosis
14.Known allergies,hypersensitivity,or intolerance to monoclonal antibodies or human proteins,or their excipients (refer to Investigator Brochure),or known sensitivity to mammalian-derived products
15.Known or suspected of not being able to comply with the study protocol (eg, because of alcoholism,drug dependency,or psychological disorder)or the subject has any condition for which,in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg,compromise their well-being)or that could prevent,
limit,or confound the protocol-specified assessments
16. Woman who is pregnant or breast-feeding or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 1 year after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months following discontinuation of daratumumab,whichever is longer
17.Received an investigational drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before Cycle1,Day 1
18. Major surgery within 2 weeks before Cycle1,Day1,or will not have fully recovered from surgery,or has surgery planned during the time the subject is expected to participate in the study or within 2 weeks after the last dose of study drug administration.Note: subjects with planned surgical procedures to be conducted under local anesthesia may participate. |
1.Tratamiento previo de la amiloidosis AL o del mieloma múltiple que incluya medicamentos que actúen sobre CD38, con la salvedad de una exposición máxima a 160 mg de dexametasona (o corticosteroide equivalente) antes de la aleatorización
2.Diagnóstico previo o actual de mieloma múltiple sintomático, incluida la presencia de enfermedad ósea lítica, plasmocitomas, ≥ 60% de células plasmáticas en la médula ósea o hipercalcemia
3.Signos de enfermedades cardiovasculares importantes, como se especifica a continuación:
NT-ProBNP > 8500 ng/l
Insuficiencia cardiaca de clase IIIB o IV de la New York Heart Association (NYHA)
Insuficiencia cardiaca que, en opinión del investigador, constituya la base de una cardiopatía isquémica o una valvulopatía no corregida, y no se deba primordialmente a miocardiopatía por amiloide AL
Ingreso en el hospital por angina inestable o infarto de miocardio en los 6 últimos meses previos a la primera dosis o intervención cardiaca percutánea con stent reciente en los 6 meses anteriores o injerto de derivación arterial coronaria en los 6 meses anteriores
En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, hospitalizaciones de causa cardiovascular en las 4 semanas previas a la aleatorización
Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular interrumpida o con antecedentes de disfunción del nódulo auriculoventricular (AV) o sinoauricular (SA) para la que esté indicado un marcapasos/CDI pero no esté implantado
ECG de 12 derivaciones en la selección que muestre un intervalo QT basal corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms. Se podrá incluir a pacientes con marcapasos, con independencia del intervalo QTc calculado.
Presión arterial sistólica en decúbito supino < 90 mm Hg, o hipotensión ortostática sintomática, definida como una disminución de la presión arterial sistólica al ponerse de pie de > 20 mm Hg a pesar del tratamiento médico sin que haya hipovolemia
4.Se excluye el trasplante de células progenitoras programado durante los 6 primeros ciclos del tratamiento del protocolo. Se permite la recogida de células progenitoras durante los 6 primeros ciclos del tratamiento del protocolo.
5.Antecedentes de neoplasias malignas en los 3 años previos a la fecha de aleatorización
6.Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) < 50% del valor normal teórico. Obsérvese que es necesario realizar pruebas del FEV1 en los pacientes con sospecha de EPOC, los cuales quedarán excluidos si el FEV1 es < 50% del valor normal teórico.
7.Asma persistente moderada o grave en los 2 últimos años (véase el Anexo 6) o asma no controlada de cualquier clasificación en la actualidad. (Nota: Se permite la participación de pacientes que actualmente tengan asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada).
8.Seropositividad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9.Positividad conocida del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o antecedentes conocidos de hepatitis C.
10.Neuropatía periférica dolorosa de grado 1 o sensitiva de grado 2
11.Hipersensibilidad conocida a bortezomib, boro o manitol
12.Proceso o enfermedad concurrente que probablemente interfiera en los procedimientos o resultados del estudio o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la participación en este estudio
13.Cualquier forma de amiloidosis no AL, incluida la amiloidosis natural o mutada (ATTR).
14.Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o a sus excipientes o hipersensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos.
15.Certeza o sospecha de incapacidad de cumplir el protocolo del estudio o el paciente presenta alguna circunstancia por la que, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para él o podría impedir, limitar o generar confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo.
16.El paciente es una mujer que está embarazada o dando de mamar o que planea quedarse embarazada durante su participación en este estudio o en el año siguiente a la suspensión de ciclofosfamida o en los 3 meses siguientes a la suspensión de daratumumab, lo que sea más largo.
17.El paciente ha recibido un fármaco en investigación o ha utilizado un producto sanitario en investigación invasivo en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
18.Cirugía mayor en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, o recuperación incompleta de la intervención quirúrgica, o programación de una intervención quirúrgica durante el período en el que se espera que el paciente participe en el estudio o en las 2 semanas siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: Podrán participar pacientes que tengan intervenciones quirúrgicas programadas que se lleven a cabo con anestesia local. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is overall complete hematologic response rate. |
| El criterio de valoracion primario es la tasa de respuesta hematológica completa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During cycles 1 through 6 every 28 days, then Cycle 7+ and during the observation phase Every 8 weeks until disease progression according to MOD-PFS criteria. |
| Durante los ciclos 1 a 6 cada 28 días, a partir de Ciclo 7 y durante la fase de observación cada 8 semanas hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios MOD-PFS. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Major Organ Deterioration Progression-Free Survival (MOD-PFS). This is a composite endpoint of clinically observable endpoints and will be defined from randomization to any one of the following events, whichever comes first:
1. Death
2. Clinical Manifestation of Cardiac Failure: Defined as development of dyspnea at rest (for at least 3 consecutive days) and due solely to amyloidosis cardiac deterioration, or need for cardiac transplant, left ventricular assist device (LVAD), or intra-aortic balloon pump (IABP)
3. Clinical Manifestation of Renal Failure: Defined as the development of end stage renal disease (need for hemodialysis or renal transplant)
4. Development of hematologic PD as per consensus guidelines From CHR, any detectable monoclonal protein or abnormal free light chain ratio (light chain ratio must double). Note: the development of a IgG Kappa spike on SPEP/IFE
will not be considered disease progression for subjects who have received daratumumab, DIRA testing may be indicated.
From PR, 50% increase in serum M-protein to > 0.5 g/dL or 50% increase in urine M-protein to >200 mg/day (a visible peak must be present) Free light chain increase of 50% to > 100 mg/L
-Progression-free survival (PFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of hematologic disease progression, or organ (cardiac, renal, or liver) progression, or death due to any cause, whichever occurs first according to central laboratory results and judged by international consensus guidelines. For those subjects who are still alive and have not yet progressed, the subject’s data will be censored at the last disease assessment.
- Organ response rate (OrRR) for kidney, heart, liver is defined as the proportion of baseline organ involved subjects who achieve organ response in each corresponding organ.
-Overall survival (OS) is measured from the date of randomization to the date of the subject’s death. If the subject is alive or the vital status is unknown, then the subject’s data will be censored at the date the subject was last known to be alive.
-Improvement in fatigue is defined as the change from baseline in the EORTC QLQ-C30 Fatigue scale score, improvement in mental functioning is defined as the change from baseline in the SF-36v2 MCS, and improvement in health-related quality of life is defined as change from baseline in the EORTC QLQ-C30 Global Health Status scale score.
-Time to next treatment (TNT) defined as the time from the date of randomization to the start date of subsequent AL amyloidosis (non-protocol). Death due to PD prior to subsequent therapy is considered as an event. Otherwise, TNT is censored at the date of death or the last date known to be alive.
- Hematologic VGPR or better rate is defined as the proportion of subjects who achieve hematologic CR or VGPR.
-Time to complete hematologic response (or VGPR or better) is defined as the time between the date of randomization and the first efficacy evaluation at which the subject has met all criteria for hematologic CR (or VGPR or better). For subjects without a hematologic CR (or VGPR or better), data will be censored either at the date of progressive disease or, in the absence of progressive disease, at the last disease assessment.
-Duration of complete hematologic response (or VGPR or better) is defined as the time between the date of initial documentation of CHR (or VGPR or better) to the date of first documented evidence of hematologic progressive disease. For subjects who have not progressed, data will be censored at the last disease assessment.
-Time to organ response is defined as the time between the date of randomization and the first efficacy evaluation at which the subject has each corresponding organ response. For subjects without organ response, data will be censored either at the date of the corresponding organ progressive disease or, in the absence of organ progressive disease, at the last disease assessment.
-Duration of organ response is defined as the time between the date of initial documentation of each corresponding organ response to the date of first documented evidence of the corresponding organ progressive disease. For subjects who have not had organ progression, data will be censored at the last disease assessment |
Deterioro de órganos importantes sin progresión libre de supervivencia (DOI-SSP). Este criterio de valoración está compuesto de criterios clínicamente observables y se definirá, desde la aleatorización hasta cualquiera de los siguientes eventos, lo que ocurra primero:
1. Muerte
2. Manifestación clínica de insuficiencia cardíaca: definida como el desarrollo de disnea en reposo (durante al menos 3 días consecutivos) y debido únicamente a amiloidosis, deterioro cardíaco o necesidad de trasplante cardíaco, dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) o balón intraaórtico. bomba (IABP)
3. Manifestación clínica de insuficiencia renal: definida como el desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal)
4. Desarrollo de la PD hematológica según las pautas de consenso. De la respuesta hematológica completa, cualquier proteína monoclonal detectable o proporción anormal de la cadena ligera libre (la proporción de la cadena ligera debe duplicarse). Desde RP, aumento del 50% en la proteína M sérica a> 0.5 g / dL o aumento del 50% en la proteína M urinaria a> 200 mg / día. Aumento de la cadena ligera libre del 50% a> 100 mg / L
-La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad hematológica, o progresión del órgano (cardíaca, renal o hepática) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero de acuerdo con los resultados del laboratorio central y juzgado según las pautas de consenso internacional. Para aquellos sujetos que todavía están vivos y que aún no han progresado, los datos del sujeto serán examinados en la última evaluación de la enfermedad
- La tasa de respuesta orgánica (TROr) para el riñón, el corazón y el hígado se define como la proporción de pacientes con afectación de órgano basa que alcanzan respuesta en cada órgano correspondiente.
- La supervivencia global (SG) se mide desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento del sujeto. Si el sujeto está vivo o el estado vital es desconocido, los datos del sujeto serán examinados en la fecha en que se supo que el sujeto estaba vivo.
-La mejora en la fatiga se define como el cambio desde el valor basal en la puntuación de la escala de fatiga EORTC QLQ-C30, la mejora en el funcionamiento mental se define como el cambio desde el valor basal en la MCS SF-36v2 y se define una mejor calidad de vida relacionada con la salud como cambio desde el valor basal de escala EORTC QLQ-C30 Global Health Status.
- Tiempo hasta el siguiente tratamiento definido como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de inicio de la subsiguiente terapia de amiloidosis AL (sin protocolo). La muerte por progresión de enfermedad antes de la subsiguiente terapia se considera como un evento. De lo contrario el tiempo hasta el siguiente trabamiento será examinado en la fecha de la muerte o la última fecha que se sabe que está vivo.
-MBRP hematológica o mejor se define como la proporción de sujetos que logran RC O MBRP hematológica
El tiempo para completar la respuesta hematológica se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la primera evaluación de eficacia en la que el sujeto ha cumplido todos los criterios de RC hematológica (o MBRP o mejor).
Para sujetos sin RC hematológica (o MBRP o mejor), los datos serán examinados en la fecha de progresión de la enfermedad o en ausencia de progresion, en la última evaluación de la enfermedad.
- La duración de la respuesta hematológica completa (o MBRP o mejor) se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la documentación inicial de RC (o MBRP o mejor) hasta la fecha de la primera evidencia documentada de progresion. Para los sujetos que no han progresado, los datos serán examinados en la última evaluación de la enfermedad.
El tiempo para la respuesta del órgano se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la primera evaluación de eficacia en la que el sujeto tiene cada respuesta de órgano correspondiente. Para los sujetos sin respuesta orgánica, los datos serán examinados en la fecha progresión del órgano correspondiente o, en ausencia de progresion del órgano, en la última evaluación de la enfermedad.
- La duración de la respuesta del órgano se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la documentación inicial de cada respuesta del órgano correspondiente y la fecha de la primera evidencia documentada de la enfermedad del órgano progresivo correspondiente. Para los sujetos que no han tenido progresión del órgano, los datos serán examinados en la última evaluación de la enfermedad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During cycles 1 through 6 every 28 days, then Cycle 7+ and during the observation phase Every 8 weeks until disease progression according to MOD-PFS criteria. |
| Durante los ciclos 1 a 6 cada 28 días, a partir de Ciclo 7 y durante la fase de observación cada 8 semanas hasta la progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios MOD-PFS. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined to be 5 years after the last subject is randomized. Please see Protocol Section 17.9.1. |
| El estudio se considera completado aproximadamente 5 años despues de que el ultimo sujeto sea aleatorizado. Por favor vea la seccion 17.9.1 del protocolo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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