| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| AL Amyloidosis (Newly Diagnosed Systemic AL Amyloidosis) |
| AL - amiloidosi - nuova diagnosi di amiloidosi sistemica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyloidosis refers to a disease in which abnormally folded protein (amyloid) deposits in various organs and tissues in the body. |
| l'amiloidosi si riferisce a una malattia in cui proteine con un folding errato si depositano nei diversi tessuti ed organi nell'organismo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002022 |
| E.1.2 | Term | Amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of daratumumab plus CyBorD compared with CyBorD alone in the treatment of newly diagnosed AL amyloidosis patients |
| daratumumab più CyBorD rispetto a CyBorD in monoterapia nel trattamento di pazienti con diagnosi recente di amiloidosi AL |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the clinically observable endpoints for major organ deterioration (MOD-PFS) following treatment with daratumumab in combination with CyBorD compared with CyBorD alone
-To evaluate the following efficacy measures following treatment with daratumumab in combination with CyBorD compared with
CyBorD alone:
-- Progression-free survival (PFS)
-- Organ response rate (OrRR)
-- Overall survival (OS)
-- Time and duration of response
-To evaluate fatigue, mental functioning, and health-related quality of life following treatment with daratumumab in combination with CyBorD compared with CyBorD alone
-To assess the safety and tolerability of daratumumab when administered in combination with CyBorD
-To assess the pharmacokinetics of daratumumab and the immunogenicity of daratumumab and rHuPh20
-To explore minimal residual disease status in amyloidosis patients as a surrogate for PFS and OS or as a biomarker for relapse |
- Valutare gli endpoint clinicamente osservabili di deterioramento degli organi vitali (MOD-PFS) dopo trattamento con daratumumab con CyBorD rispetto a CyBorD in monoterapia
- Valutare le successive misure di efficacia a seguito del trattamento con daratumumab con CyBorD rispetto al trattamento con
CyBorD in monoterapia:
- Sopravvivenza senza progressione(PFS)
- Frequenza di risposta degli organi (OrRR)
- Sopravvivenza globale (OS)
- Tempi e durata della risposta
-Valutare affaticamento, funzionalità mentale e qualità della vita in termini di salute a seguito del trattamento con daratumumab
con CyBorD rispetto al CyBorD in monoterapia
- Determinare la sicurezza e la tollerabilità di daratumumab somministrato con CyBorD
- Valutare farmacocinetica di daratumumab e l'immunogenicità di daratumumab e rHuPh20
- Esaminare lo stato residuo minimo della malattia nei pazienti affetti da amiloidosi come surrogato di PFS e OS o come
biomarcatore per la ricomparsa della malattia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) 18y(or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place) or older.
2) Histopathological diagnosis of amyloidosis based on detection by immunohistochemistry and polarizing light microscopy of green birefringent material in congo red stained tissue specimens (in an organ other than bone marrow) or characteristic electron microscopy appearance
Considerations for specific populations where other types of amyloidosis may be encountered:
- For male subjects 70y or older who have cardiac involvement only, and subjects of African descent, MS typing of AL amyloid in a tissue biopsy is recommended to rule out other types of amyloidosis such as agerelated amyloidosis or ereditary amyloidosis (ATTR mutation)
3) Measurable disease of amyloid light chain amyloidosis as defined by at least ONE of the following:
-serum monoclonal protein major or =0.5 g/dL by PE (routine and immunofixation performed at central lab),
-serum free light chain major or =5.0 mg/L with an abnormal kappa:lambda or the difference between involved and uninvolved free light chains (dFLC) major or =50 mg/ L.
4) One or more organs impacted by AL amyloidosis according to consensus guidelines
5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 or 2
6) Pre-treatment lab values meeting the following criteria during the Screening Phase:
a. Absolute neutrophil count major or =1.0 ×1000000000 /L;
b. Hemoglobin level major or =8.0 g/dL (major or =5 mmol/L); red blood cell transfusion allowed until 7 days before randomization
c. Platelet count major or =50 × 1000000000/L;
d. ALT minor or =2.5 times the ULN;
e. AST minor or =2.5 times the ULN
f. Total bilirubin level minor or =1.5 × ULN except for subjects with Gilbert syndrome, in which case direct bilirubin minor or =2 × ULN
g. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) minor or =20 mL/min/1.73m2.
Please note the eGFR is measured by using the CKD-epi equation
7)Women of childbearing potential must commit to either abstain continuously from heterosexual sexual intercourse or to use 2 methods of reliable birth control simultaneously. This includes one highly effective form of contraception and one additional effective contraceptive method. Contraception must begin 4 w prior to dosing and continue for 1y after discontinuation of cyclophosphamide or 3m after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
Reliable contraception is indicated even where there has been a history of infertility, unless due to hysterectomy or bilateral oophorectomy.
8) During the study and for 1 year after stopping cyclophosphamide or 3 months after receiving the last dose of daratumumab, whichever is longer, a woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction.
9)A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control; eg, either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository during and up to 4 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer. All men must also not donate sperm during the study and for 4 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
10) A woman of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test result within 14 days prior to randomization.
11) Each subject, or legally acceptable representative, must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study. Subjects must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol, as referenced in the ICF. |
1.Età =18y (o > età legale secondo giurisdizione del paese in cui si svolge lo studio).
2.Diagnosi istopatologica di AL basata su rilevamento per IHC e microscopia in luce polarizzata di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto con rosso Congo (in organo diverso da midollo osseo) o evidenza caratteristica via microscopia elettronica
Considerazioni per popolazioni specifiche in cui è possibile riscontrare altri tipi di AL:
per M=70y che presentano coinvolgimento solo cardiaco e i soggetti di origine africana, si consiglia tipizzazione dell'AL con SM in biopsia tissutale, per escludere altri tipi di AL, (senile o ereditaria (mutazione ATTR))
3.malattia misurabile da AL a catena leggera definita da almeno UNO dei seguenti fattori:
proteina monoclonale sierica maggiore o =0,5 g/dl mediante EP (di routine e immunofissazione c/o presso lab centrale);
catene leggere libere sieriche maggiore o =5,0 mg/L con kappa:lambda anomalo o la differenza tra le catene leggere libere coinvolte e non (dFLC) maggiore o =50 mg/ dL
4. Uno o più organi coinvolti dall'AL in base a linee guida di consenso
5.Stato di prestazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
6.Valori degli esami clinici pretrattamento che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening:
a.conta assoluta dei neutrofili maggiore o = 1,0 x 109/l;
b.emoglobina maggiore o =8,0 g/dl (maggiore o =5 mmol/l);
c.conta piastrine maggiore o =50 × 109/l (trasfusione di piastrine è accettabile senza restrizioni durante screening)
d.ALT minore o =2,5 volte l'ULN
e.AST minore o =2,5 volte l'ULN
f.bilirubina totale minore o =1,5 x ULN, eccetto soggetti con sindrome di Gilbert (in cui bilirubina diretta minore o =2 x ULN)
g.eGFR maggiore o =20 ml/min/1,73m2. Si noti che l'eGFR viene misurato usando l'equazione CKDepi
7.le donne potenzialmente fertili devono impegnarsi ad astenersi dai rapporti eterosessuali o a usare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili, tra cui una forma di contraccezione altamente efficace e un ulteriore metodo contraccettivo efficace. La contraccezione deve iniziare 4w prima della terapia e continuare per 1y dopo la sospensione di ciclofosfamide o 3m dopo la sospensione di daratumumab, a seconda di quale di questi due periodi è il più lungo. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, tranne se dovuta a isterectomia oppure ooforectomia bilaterale.
8.Durante lo studio e per 1y dopo la sospensione di ciclofosfamide o 3m dopo l'ultima dose di daratumumab, a seconda di quale di questi due periodi è il più lungo, le donne devono acconsentire a non donare ovuli a scopo di riproduzione assistita.
9.Gli uomini sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili che non sono stati sottoposti a vasectomia devono acconsentire a usare un metodo contraccettivo a barriera, ad es. profilattico con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida oppure la partner deve indossare un cappuccio occlusivo con schiuma/supposta spermicida durante la terapia e fino a 4m dopo la sospensione di ciclofosfamide o 3m dopo sospensione di daratumumab, a seconda di quale di questi due periodi è il più lungo. Gli uomini non potranno inoltre donare lo sperma per tutta la durata dello studio e per 4m dopo la sospensione del ciclofosfamide o 3m dopo la sospensione di daratumumab, a seconda di quale di questi due periodi è il più lungo.
10.Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sul siero o sulle urine con risultato negativo nei 14gg precedenti la randomizzazione. Per i requisiti relativi alla fase di trattamento vedere lo schema Scadenze ed eventi programmati (Tab.1).
11.Tutti i soggetti (o i rappresentanti legali) devono firmare il ICF indicante che hanno compreso lo scopo dello studio, le procedure e che intendono prendervi parte. I soggetti devono accettare ed essere in grado di conformarsi a quanto prescritto nell'ICF |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy for AL or MMY including medications that target CD38, except 160mg dexamethasone or equiv corticosteroid maximum exposure prior to random
2.Previous or current diagnosis of symptomatic MMY, including lytic bone disease, plasmacytomas,=60% plasma cells in the bone marrow, or hypercalcemia
3.significant cardiovascular conditions as below:
a.NT-ProBNP >8500 ng/L
b.NYHA classif. IIIB or IV heart failure
c.Heart failure that in the opinion of the investigator is ischemic heart disease (prior myocardial infarction with documented history of cardiac enzyme elevation and ECG hanges)or uncorrected valvular disease and not primarily due to AL cardiomyopathy
d.Inpatient admission to a H for unstable angina or infarction within the last 6m prior to first dose or percutaneous intervention with recent stent within 6m or coronary bypass within 6m
e.congestive heart failure, cardiovascular-related hospitalizations within 4w prior to random
f.history of sustained ventricular tachycardia or aborted ventricular fibrillation or AV nodal or SA nodal dysfunction for which a pacemaker/ICD is indicated but not placed (Subjects who do have a pacemaker/ICD are allowed)
g.Screening 12-lead ECG showing a baseline QT as corrected by Fridericia's formula (QTcF) >500 msec.Subjects who have a pacemaker may be included regardless of calculated QTc
h.Supine SBP <90 mm Hg, or symptomatic orthostatic hypotension, defined as a decrease in systolic blood pressure upon standing of >20 mmHg despite medical mngment (midodrine, fludrocortisones)in the absence of volume depletion
4.Planned stem cell transplant in the first 6 cycles of therapy excluded.Stem cell collection in the 1st 6 cycles of protocol therapy is permitted
5.History of malignancy (other than AL amyloidosis)within 3y before the date of random;
6.COPD with a FEV in 1 sec (FEV1) <50% of predicted normal.FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 <50% of redicted normal
7.Moderate/severe persistent asthma in the past 2y,currently has uncontrolled asthma of any classification.(subjects who currently have controlled intermittent asthma or controlled mild persistent asthma allowed)
8.HIV+
9.Any of the following: seropositive HBV or known seropositive HCV
10.G2 sensory or G1 painful peripheral neuropathy
11.Known hypersensitivity to bortezomib,boron or mannitol
12.Concurrent medical condition or disease that is likely to interfere with procedures or results,or that in the opinion of the PI would constitute a hazard for particip
13.Any form of non-AL,including wild type or mutated amyloidosis
14.Known allergies,hypersensitivity,or intolerance to monoclonal antibodies or hum proteins,or their excip, or known sensitivity to ammalian-derived products
15.Known or suspected of not being able to comply with protocol(alcoholism,drug dependency)or the subject has any condition for which,in the opinion of the PI, participation would not be in the interest of the subject or that could prevent, limit,or confound the protocol
16. Woman pregnant or breast-feeding or planning to be pregnant while enrolled in this study or within 1y after discontinuation of cyclophosphamide or 3m following discontinuation of daratumumab,whichever is longer
17.Received an invest drug (including invest vaccines) or used an invasive invest med device within 4w before Cycle1,Day 1
18. Major surgery within 2w before Cycle1,Day1,or will not have fully recovered from surgery,or has surgery planned in the time the subject is expected to participate in the study or within 2w after the last dose of study drug administration. subjects with planned surgical procedures to be conducted under local anesthesia may participate.
19.Subjects who are taking strong CYP3A4 inducers must discontinue their use at least 5 half-lives prior to the first dose of study treatment. |
1.già terapia per AL o MMY con farmaci sul CD38, (max 160 mg esametasone (o corticosteroide equiv)pre-randomizzazione
2.Diagnosi di MMY sintomatico, (lisi ossea, plasmacitoma, cellule di plasma nel midollo osseo =60% o ipercalcemia)
3.Condizioni cardiovascolari come segue:
a.NT-ProBNP >8500 ng/l
b. IC secondo New York Heart Association (NYHA) IIIB o IV
c.IC alla base di cardiopatia ischemica (pregresso infarto con aumento degli enzimi cardiaci e alterazioni ECG) o valvulopatia non corretta e non primariamente attribuibile a cardiomiopatia dell'amiloide AL;
d.Ricovero per angina instabile o infarto mioc o stent o bypass coronarico (tutti: entro 6 m dalla prima dose);
e.insufficienza cardiaca congestizia, H per problema cardiovascolare entro 4w prerandomizzazione
f.tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare abortita o AV o SA per cui è indicato ma non applicato un pacemaker/ICD (i soggetti con pacemaker/ICD sono ammessi
g.ECG a 12 derivazioni allo screening con QT basale corretto per formula di Fridericia (QTcF)
>500 msec. soggetti con pacemaker inclusi .
h.PSS supina <90 mm Hg, ipotensione ortostatica sintomatica senza ipovolemia
4.trapianti di cellule staminali nei primi 6 cicli di terapia del protocollo esclusi. La raccolta è permessa.
5.tumore maligno (diverso dall'amiloidosi AL) sviluppato nei 3y precedenti la randomizzazione
6.COPD con un FEV in 1 sec (FEV1)<50% del valore normale previsto. FEV1 per soggetti che si sospetta soffrano di COPD e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 è <50% del valore normale previsto
7.Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2y o attuale asma non controllata di qualsiasi classificazione (soggetti che soffrono attualmente di asma intermittente controllata o asma persistente lieve controllata sono ammessi allo studio).
8.HIV+
9.9. Una delle seguenti condizioni :sieropositività per HBV+ sieropositività conosciuta per HCV.
10.Neuropatia periferica sensoriale di g2 o neuropatia periferica dolorosa di g1
11.Ipersensibilità nota a bortezomib, boro o mannitolo
12.Condizione o patologia medica concomitante (ad es. infezione sistemica attiva) che può interferire con le procedure o i risultati dello studio o che potrebbe costituire rischio per la partecipazione allo studio.
13.Qualsiasi forma di amiloidosi diversa dall'amiloidosi AL, inclusa l'amiloidosi "wild type" o mutata.
14.Allergie, ipersensibilità o intolleranza nota agli anticorpi monoclonali, alle proteine umane o ai relativi eccipienti (consultare il Dossier dello sperimentatore) o sensibilità nota a prodotti di derivazione mammifera
15.Certezza o sospetto che il soggetto non sia in grado di conformarsi al protocollo (alcolismo, dipendenza da farmaci) oppure che il soggetto presenti una condizione per la quale la partecipazione ne comprometterebbe il benessere) oppure potrebbe impedire, limitare o alterare le valutazioni specifiche del protocollo
16.Soggetti in gravidanza o che allattano al seno o che prevedono di concepire un figlio durante l'arruolamento o entro 1y dopo la sospensione di ciclofosfamide o 3m dopo la sospensione di daratumumab, a seconda di quale di questi due periodi è il più lungo.
17.Assunzione di un farmaco sperimentale (inclusi vaccini sperimentali) o utilizzo di un dispositivo medico sperimentale invasivo nelle 4w precedenti al gg 1 del Ciclo 1.
18.Importante intervento chirurgico nelle 2w precedenti il gg1 del Ciclo 1, o mancata ripresa completa da un precedente intervento chirurgico oppure previsione di intervento chirurgico durante la partecipazione allo studio o nelle 2w successive all'ultima somministrazione del farmaco sperimentale. NB: soggetti con procedure chirurgiche programmate da effettuarsi in anestesia locale possono partecipare
19. Soggetti che stanno assumendo forti induttori del CYP3A4 devono interromperne l’assunzione almeno 5 emivite prima della prima dose del trattamento sperimentale |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| overall complete hematologic response rate |
| Tasso di risposta ematologico globale completo |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During cycles 1 through 6 every 28 days, then Cycle 7+ and during the observation phase Every 8 weeks until disease progression according to MOD-PFS criteria |
| Durante il ciclo 1 fino al ciclo 6 ogni 28 giorni, poi ai cicli successivi al 7 e durante la fase di osservazione ogni 8 settimane, fino a progressione della patologie come da criteri MOD-PFS |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Major Organ Deterioration Progression-Free Survival (MOD-PFS). This is a composite endpoint of clinically observable endpoints and will be defined from andomization to any one of the following events whichever comes first: 1. Death 2. Clinical Manifestation of Cardiac Failure 3. Clinical Manifestation of Renal Failure: 4. Development of hematologic PD as per consensus guidelines.
2.Progression-free survival (PFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of hematologic disease progression, or organ
(cardiac, renal, or liver) progression, or death due to any cause, whichever occurs first according to central laboratory results and judged by international consensus guidelines. For those subjects who are still alive and have not yet progressed, the subject's data will be censored at the last disease assessment.
3.Organ response rate (OrRR) for kidney, heart, liver is defined as the proportion of baseline organ involved subjects who achieve organ response in each corresponding
organ
4.Overall survival (OS) is measured from the date of randomization to the date of the subject's death. If the subject is alive or the vital status is unknown, then the subject's data will be censored at the date the subject was last known to be alive
5.Improvement in fatigue is defined as the change from baseline in the EORTC QLQ-C30 Fatigue scale score, improvement in mental functioning is defined as the change
from baseline in the SF-36v2 MCS, and improvement in health-related quality of life is defined as change from baseline in the EORTC QLQ-C30 Global Health Status scale score
6.Time to next treatment (TNT) defined as the time from the date of randomization to the start date of subsequent AL amyloidosis (nonprotocol). Death due to PD prior to subsequent therapy is considered as an event. Otherwise, TNT is censored at the date of death or the last date known to be alive
7.Hematologic VGPR or better rate is defined as the proportion of subjects who achieve hematologic CR or VGPR. -Time to complete hematologic response (or VGPR or
better) is defined as the time between the date of randomization and the first efficacy evaluation at which the subject has met all criteria for hematologic CR (or VGPR or better). For subjects without a hematologic CR (or VGPR or better), data will be censored either at the date of progressive disease or, in the absence of progressive disease, at the last disease assessment
8.Duration of complete hematologic response (or VGPR or better) is defined as the time between the date of initial documentation of CHR (or VGPR or better) to the
date of first documented evidence of hematologic progressive disease. For subjects who have not progressed, data will be censored at the last disease assessment
9.Time to organ response is defined as the time between the date of randomization and the first efficacy evaluation at which the subject has each corresponding organ
response. For subjects without organ response, data will be censored either at the date of the corresponding organ progressive disease or, in the absence of organ progressive disease, at the last disease assessment
10.Duration of organ response is defined as the time between the date of initial documentation of each corresponding organ response to the date of first documented
evidence of the corresponding organ progressive disease. For subjects who have not had organ progression, data will be censored at the last disease assessment |
1.Sopravvivenza senza progressione da deterioramento maggiore degli organi (MOD.PFS); questo è un endpoint composto da una serie di endpoint osservabili clinicamente, e viene definito come tempo dalla randomizzazione al verificarsi di uno qualsiasi dei sequenti eventi: 1) morte 2) manifestazione clinica di insufficienza cardiaca; 3) manifestazione clinica di insufficienza renale; 4) progressione ematologica della malattia come da linee guida del consenso.
2.la sopravvivenza senza progressione (PFS) viene definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima evidenza di progressione della malattia ematologia, o progressione di organo (cuore, rene, fegato); o morte per qualsiasi causa, qualsiasi evento accada prima, in base ai laboratori centralizzati e giudicati in base alle linee guida normalmente accettate.
3.l'Organ Response Ratio (OrRR) per rene, cuore e fegato è definito come la proporzione dei soggetti con coinvolgimento di organi al tempo 0 (baseline) che ottengono risposta positiva in ogni organo corrispondente
4.la sopravvivezna globale (OS) viene misurata dalla data della randomizzazione alla data della morte del soggetto; se il soggetto al termine della rilevazione è vivo o il suo status non è noto, i suoi dati verranno bloccati alla data in cui era certo che il soggetto fosse ancora vivo
5."Aumento dell'affaticamento" è definito come la variazione dal tempo 0 (baseline) EORTC QLQC30 Fatigue scale score; il miglioramento mentale è definito come il cambiamento da tempo 0 (baseline) nel questionario SF-36v2 MCS; miglioramento nella qualità della vita legata alla salute è definita come il cambiamento dal tempo 0 (baseline) nel questionario EORTC QLQ-C30 Global Health Status scale
6.il tempo al prossimo trattamento (TNT) viene definito come il tempo dalla data della randomizzazione all'inizio del successivo trattamento per amiloidosi; la morte dovuta a progressione da malattia prima della successiva terapia viene considerata un evento; in caso contrario, TNT è chiusa alla data di morte dell'ultima o all'ultima data in cui il soggetto era vivo
7.il VGPR ematologico è definito come la proporzione di soggetti che raggiungono CR o VGPR ematologico; - il tempo alla completa risposta ematologica (o VGPR) è definito come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima evidenza di efficacia in cui il soggetto ha soddisfatto tutti i criteri di CR ematologico (o VGPR). per soggetti senza CR o VGPR, i dati verranno censurati o alla data di progressione della malattia o, in caso di assenza di progressione, all'ultima valutazione della
malattia
8.la durata della risposta ematologica completa è definita come il tempo tra la data della documentazione iniziale del CHR alla data della prima evidenza documentata di progressione ematologica. per i soggetti che non hanno avuto progressione, i dati saranno censurati all'ultima valutazione della malattia;
9.il tempo alla risposta dell'organo è definito come il tempo tra la randomizzazione e la prima valutazione di efficacia alla quale il soggetto abbia avuto una risposta in ogni organo coinvolto; per i soggetti che non hanno avuto risposta, i dati saranno censurati alla data della corrispondente progressione di patologia nell'organo, o, in sua assenza, all'ultima valutazione della patologia
10.la durata della risposta dell'organo è definita come il tempo tra la data dell'evidenza iniziale di risposta in organo corrispondente e l'evidenza della progressione della malattia nell'organo; per soggetti che non hanno avuto progressione i dati verranno censurati all'ultima valutazione della malattia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During cycles 1 through 6 every 28 days, then Cycle 7+ and during the observation phase Every 8 weeks until disease progression according to MOD-PFS criteria |
| Durante il ciclo 1 fino al ciclo 6 ogni 28 giorni, poi ai cicli successivi al 7 e durante la fase di osservazione ogni 8 settimane, fino a progressione della patologie come da criteri MOD-PFS |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| terapia standard |
| standard therapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined to be 5 years after the last subject is randomized. Please see Protocol Section 17.9.1 |
| la fine dello studio è definita come 5 anni dopo che l'ultimo soggetto è stato randomizzato |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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