E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Myeloid Leukemia (CML) or Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL) |
Leucemia mieloide crónica (LMC) o leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Filadelfia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000845 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10009015 |
E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10034877 |
E.1.2 | Term | Philadelphia chromosome positive |
E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of Part C of the study is to:
• Evaluate the anti-leukemic efficacy of K0706 in subjects with CML-CP by cytogenetic outcomes and in subjects with, AP, BP and Ph+ ALL by hematologic outcomes |
El objetivo principal de la Parte C del estudio es:
Evaluar la eficacia antileucémica de K0706 en pacientes con LMC-FC por los resultados citogenéticos y en pacientes con LLA en FA, FB y positiva para resultados hematológicos |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of Part C of the study are to evaluate:
• Anti-leukemic efficacy of K0706 by molecular outcomes
• Time to first hematologic response
• Duration of response
• Progression free survival (PFS) and Overall survival (OS)
• Population PK of K0706 with sparse sampling
• Safety of K0706 in the enrolled subjects |
Los objetivos secundarios de la Parte C del estudio son:
• La eficacia antileucémica de K0706 por los resultados moleculares
• El tiempo hasta la primera respuesta hematológica
• La duración de la respuesta
• La supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG)
• La FC poblacional de K0706
• La seguridad de K0706 en los pacientes inscritos |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Part C:
1.Willing and able to give written/signed, and dated, informed consent (or by legally acceptable representative/impartial witness when applicable) and is available for the entire study
2.Willing and able to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory testing, study procedures, and restrictions, and be accessible for follow-up
3.Subjects with CML in any phase or Ph+ ALL who are resistant and/or intolerant to ≥ 3 prior TKIs or are not eligible for 3rd TKI [e.g.: due to comorbidities, hypersensitivity to excipients, resistance/intolerance to at least 2 TKIs other than imatinib) or the TKIs are ineffective against mutations detected in the patient’s tumor)]
4.Male or female aged ≥ 18 years
5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2
6.Adequate organ and immune system function as indicated by the following laboratory values obtained ≤ 2 weeks prior to IMP administration.
7.Subjects of childbearing potential must practice a medically acceptable method of birth control as judged by the Investigator (refer to protocol for details)
8.Male subjects enrolled in the study should not father a child and are advised to prevent passage of semen to their sexual partner during intercourse using an acceptable method as detailed in the Inclusion criteria # 7 and judged by the Investigator for the duration of the study and for 3 months after the last IMP administration
9.Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test (as confirmed by a negative urine pregnancy test with a sensitivity of less than 50 mIU/mL or equivalent units of human chorionic gonadotropin).
10.Female subjects should be non-lactating and non-breast-feeding |
Parte C:
1. Estar dispuesto y tener capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito y fechado (o mediante un representante legal/testigo imparcial cuando proceda) y estar
disponible durante la totalidad del estudio
2. Estar dispuesto y tener capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan del
tratamiento, las pruebas analíticas, los procedimientos y las restricciones del estudio y estar
accesible para el seguimiento
3. Los pacientes con LMC en cualquier fase o LLA positiva para el cromosoma Filadelfia que
son resistentes y/o no toleran ≥3 ITC previos o no son aptos para un 3.erITC(p. ej., debido a
comorbilidades, hipersensibilidad a los excipientes, la resistencia/intolerancia a al menos 2
ITC distintos de imatinib o los ITC son ineficaces contra las mutaciones detectadas en el
tumor paciente)
4. Varones o mujeres ≥ 18 años de edad
5. Estado general de 0, 1 o 2 del Grupo oncológico cooperativo del este (ECOG)
6. Función de los órganos y del sistema inmunitario adecuadas, indicadas por los siguientes
valores analíticos obtenidos ≤2 semanas antes de la administración de PEI:
7. Los pacientes en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo aceptable desde el
punto de vista médico (ver protocolo para más detalle)
8. Los pacientes de sexo masculino incluidos en el estudio no deben engendrar un hijo y se les aconseja evitar la transferencia de semen a su pareja sexual durante las relaciones sexuales
utilizando un método aceptable tal como se detalla el criterio de inclusión n.º 7 y a criterio del
investigador durante todo el estudio y durante 3 meses después de la última administración del
PEI
9. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo
(según lo confirmado por un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina con una
sensibilidad de menos de 50 mUI/ml o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica
humana).
10. Las pacientes no deben estar en periodo de lactancia y no deben estar dando el pecho |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Part C:
1.Presence of T315I mutations
2.Any major surgery, as determined by the Investigator, within 14 days of IMP administration
3.Inability to swallow oral medication
4.Evidence of clinically significant organ dysfunction or any clinically relevant deviation from normal in physical examination, ECG findings, vital signs, or clinical laboratory test findings which in the opinion of the investigator may jeopardize the safety of the patient during the study or may interfere with the evaluation of the study medication.
5.Positive exclusion tests: urine pregnancy tests (if applicable), HIV
6.History of any relevant allergy/hypersensitivity (including known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to the IMP or its excipients)
7.Known history of active hepatitis B or hepatitis C
8.Received an investigational agent within 30 days of IMP administration
9.Subjects on sensitive substrates of CYP2C8 with a narrow therapeutic index, or on strong inhibitors or inducers of major CYP enzymes, should be avoided or used with caution in this trial
10.Use of concomitant medication that might influence the results of the study prior to IMP administration/or anticipated need any time during the study
11.Known or suspected history of significant drug or alcohol abuse as judged by the Investigator
12.Radiotherapy within 21 days or cytotoxic chemotherapy or Vincristine within 7 days (for Ph+ ALL only); interferon or Cytarabine or immunotherapy within 14 days prior to the first IMP administration visit
13.Active central nervous system (CNS) disease as evidenced by cytology or pathology.
14.Malabsorption syndrome or other illness that could affect oral absorption of the IMP
15.Clinically significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease
16.Uncontrolled intercurrent illness
17.Subjects eligible and willing to undergo bone marrow transplant
18.Autologous or allogeneic stem cell transplant ≤ 3 months prior to Screening
19.Another primary malignancy within the past 3 years or earlier.
20.Any contraindications for repeated bone marrow sample collection
21.Prior exposure to K0706 therapy as a participant in Part B of the protocol
Other criteria may apply (refer to protocol) |
Parte C:
1. Presencia de mutación T315I
2. Cualquier operación de cirugía mayor, según lo determinado por el investigador, en el plazo
de 14d antes de la adm del PEI
3. Incapacidad para tragar la medicación por VO
4. Evidencia de disfunción orgánica clínicamente significativa o cualquier desviación
clínicamente relevante respecto a la normalidad en la exploración física, resultados de ECG,
constantes vitales, o de pruebas analíticas que en opinión del investigador pueda
poner en peligro la seguridad del paciente durante el estudio o pueda interferir con la
evaluación del fármaco del estudio.
5. Resultado+ en las pruebas de exclusión: pruebas de embarazo en orina (si procede),
VIH
6. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad relevantes (incluidas reacc de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrásica a fármacos químicamente relacionados con el PEI o con sus excipientes)
7. Antecedentes conocidos de hepatitis B o C activa
8. Haber recibido un fármaco en investigación en los 30d previos a la adm del PEI
9. Los pacientes que tomen sustratos del CYP2C8 sensibles con un índice terapéutico estrecho, o inhibidores o inductores potentes de las ppales enzimas de CYP deben evitarlos o
emplearlos con precaución en este ensayo
10. Uso de medicación concomitante que podría influir en los resultados del estudio antes de la
adm del PEI o necesidad prevista en cualquier momento durante el estudio
11. Antecedentes conocidos o sospecha de antecedentes de abuso de drogas o alcohol
significativo a criterio del investigador
12. Radioterapia o quimioterapia citotóxica en un plazo de 21 días o vincristina en un plazo de 7 días (para la LLA positiva para el cromosoma
Ph solamente); interferón o citarabina o inmunoterapia en los 14 días anteriores a la
primera visita de administración del PEI
13. Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) demostrada mediante citología o
informe patológico
14. Síndrome de malabsorción u otra enfermedad que pueda afectar a la absorción oral del PEI
15. Tener una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incontrolada o activa
16. Enfermedades intercurrentes no controladas
17. Los pacientes deben ser aptos y estar dispuestos a someterse a un trasplante de médula ósea
18. Trasplante autógeno o alotrasplante de células madre ≤3 m antes de la selección
20. Otra neoplasia maligna primaria en los últimos 3a o más
21. Cualquier contraindicación para la repetición de la recogida de muestra de médula ósea
22. Exposición previa al tto con K0706 como participante en la parte B del protocolo.
Otros criterios pueden aplicar (refiérase al protocolo) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part C
In subjects with CML-CP:
- Major Cytogenetic Response (MCyR) rate (defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Cytogenetic Response [CCyR]), or Partial Cytogenetic Response (PCyR) after the initiation of study treatment
- For subjects entering the study in MCyR, it is defined as the proportion of subjects who maintain the MCyR after initiation of study treatment upto 24 weeks on study treatment
In subjects with CML-AP or CML-BP or Ph+ALL
- Major Hematologic Response (MaHR) rate (defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Hematologic Response [CHR]), or No Evidence of Leukemia (NEL) response after the initiation of treatment,
- For subject entering the study in MaHR, it is defined as the proportion of subjects who maintain the MaHR after initiation of study treatment upto 12 weeks on study treatment |
Parte C
En pacientes con LMC-FC:
oTasa de respuesta citogenética mayor (RCgM) (que se define como la proporción de pacientes que logran una respuesta citogenética completa [RCgC]) o de respuesta citogenética parcial (RCgP) después del inicio del tratamiento del estudio
oPara los pacientes que entren en el estudio con RCgM, se define como la proporción de pacientes que mantienen la RCgM después del inicio del tratamiento del estudio hasta 24 semanas en el tratamiento del estudio
En pacientes con LMC-FA o LMC-FB o LLA Ph+:
oTasa de respuesta hematológica mayor (RHM) (que se define como la proporción de pacientes que logran una respuesta hematológica completa [RHC]) o respuesta sin evidencia de leucemia (SEL) tras el inicio del tratamiento
oPara los pacientes que entren en el estudio con RHM, se define como la proporción de pacientes que mantienen la RHM después del inicio del tratamiento del estudio hasta 12 semanas en el tratamiento del estudio |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throghout the study duration |
Durante toda la duración del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part C:
• In subjects with CML-CP
- Hematological responses: Proportion of subjects who achieve or maintain complete hematological response
- Molecular responses: Proportion of subjects who achieve or maintain MMR
• In subjects with CML-AP or CML-BP or Ph+ALL
- Cytogenetic responses: Proportion of subjects who achieve CCyR, PCyR, confirmed MCyR
- Molecular responses: Proportion of subjects who achieve or maintain MMR
• In all subjects: Safety and tolerability in terms of incidence and severity of treatment emergent AEs
• In all subjects: Time to response, duration of response, PFS and OS |
Parte C
•En pacientes con LMC-FC:
- Respuestas hematológicas: proporción de pacientes que logran o mantienen la respuesta hematológica completa
- Respuestas moleculares: proporción de pacientes que logran o mantienen la RMM
• En pacientes con LMC-FA o LMC-FB o LLA Ph+:
- Respuestas citogenéticas: proporción de pacientes que logran la RCgC, la RCgP o la RCgM confirmada
- Respuestas moleculares: proporción de pacientes que logran o mantienen la RMM
• En todos los pacientes: seguridad y tolerabilidad en términos de incidencia e intensidad de los AA surgidos durante el tratamiento
En todos los pacientes: tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, SSP y SG |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For Part C: throghout the study duration |
Para la Parte C: durante toda la duración del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Part C: to evaluate the antileukemic efficacy |
Parte C: para evaluar la eficacia antileucémica. |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |