| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's Disease (PD) |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's desease (PD) |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the effect of APL-130277 compared to placebo on QTc intervals in subjects with Parkinson’s disease (PD) complicated by motor fluctuations. |
| L’obiettivo primario dello studio è valutare l’effetto di APL-130277 rispetto al placebo sugli intervalli QTc in soggetti affetti da malattia di Parkinson (Parkinson’s Disease, PD) complicata da fluttuazioni motorie. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives include the evaluation of safety and pharmacokinetics of APL-130277 and the comparison of efficacy of the highest tolerated dose level and the lowest APL-130277 dose resulting in a full “ON” during the Dose Titration Phase. |
| Gli obiettivi secondari comprendono la valutazione della sicurezza e della farmacocinetica di APL-130277 e il confronto dell’efficacia tra la dose massima tollerata e la dose minima di APL-130277 che dà luogo ad uno stato “ON” completo durante la Fase di titolazione della dose. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female ≥ 18 years of age.
2.Clinical diagnosis of Idiopathic PD, consistent with UK Brain Bank Criteria (excluding the “more than one affected relative” criterion).
3.Clinically meaningful response to Levodopa (L-Dopa) with well-defined early morning “OFF” episodes, as determined by the Investigator.
4.Receiving stable doses of L-Dopa/carbidopa (immediate or sustained release) administered
at least 4 times per day OR Rytary™ administered 3 times per day, for at least 4 weeks before the initial Screening Visit (SV1). Adjunctive PD medication regimens must be maintained at a stable dose for at least 4 weeks prior to the initial Screening Visit (SV1) with the exception that MAO-B inhibitors must be maintained at a stable level for at least 8 weeks prior to the initial Screening Visit (SV1).
5.No planned medication change(s) or surgical intervention anticipated during the course of study.
6.Patients must experience at least one well defined “OFF” episode per day with a total daily “OFF” time duration of ≥ 2 hours during the waking day, based on patient self-assessment.
7.Stage III or less on the modified Hoehn and Yahr scale in the “ON” state.
8.Mini–Mental State Examination (MMSE) score > 25.
9.If female and of childbearing potential, must agree to use one of the following methods of birth control:
• Oral contraceptive;
• Contraceptive patch;
• Barrier (diaphragm, sponge or condom) plus spermicidal preparations;
• Intrauterine contraceptive system;
• Levonorgestrel implant;
• Medroxyprogesterone acetate contraceptive injection;
• Complete abstinence from sexual intercourse;
• Hormonal vaginal contraceptive ring; or
• Surgical sterilization or partner sterile (must have documented proof).
10.Male subjects must be either surgically sterile, agree to be sexually abstinent or use a barrier method of birth control (e.g., condom) from first study drug administration until 30 days after final drug administration.
11.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study-related procedures to complete the study.
12.Able to understand the consent form, and to provide written informed consent.
13.Must be approved as a satisfactory candidate by the Enrollment Authorization Committee (EAC). |
1.Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
2.Diagnosi clinica di PD idiopatica, in linea con i criteri della UK Brain Bank (escluso il criterio “più di un parente affetto”).
3.Risposta clinicamente significativa alla Levodopa (L-Dopa) con episodi “OFF” mattutini ben definiti, come determinato dallo Sperimentatore.
4.Trattamento in corso da almeno 4 settimane prima della Visita di screening iniziale (VS1) con dosi stabili di L-Dopa/carbidopa (rilascio immediato o prolungato) somministrata almeno 4 volte al giorno OPPURE di Rytary™ somministrato 3 volte al giorno. I regimi farmacologici aggiuntivi per il trattamento della PD devono essere mantenuti ad una dose stabile per almeno 4 settimane prima della Visita di screening iniziale (VS1), ad eccezione degli inibitori della MAO-B, che devono essere mantenuti a un livello stabile per almeno 8 settimane prima di tale visita.
5.Nessuna previsione di modifiche al regime farmacologico attuale o di interventi chirurgici durante lo studio.
6.I pazienti devono sperimentare almeno un episodio “OFF” ben definito al giorno, per una durata quotidiana complessiva del periodo “OFF” ≥2 ore durante il periodo di veglia diurna, sulla base dell’autovalutazione del paziente.
7.Stadio pari o inferiore a III sulla scala di Hoehn e Yahr modificata nello stato “ON”.
8.Punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini esame dello stato mentale) >25.
9.Le pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi anticoncezionali:
• Contraccettivo orale;
• Cerotto contraccettivo;
• Barriera (diaframma, spugna o preservativo) in associazione a preparati spermicidi;
• Sistema contraccettivo intrauterino;
• Impianto con levonorgestrel;
• Iniezione contraccettiva di medrossiprogesterone acetato;
• Astinenza completa dai rapporti sessuali;
• Anello vaginale contraccettivo ormonale; o
• Sterilizzazione chirurgica o partner sterile (circostanza adeguatamente documentata).
10.I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili oppure accettare di praticare l’astinenza sessuale o di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, il preservativo) dal momento della prima somministrazione del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l’ultima somministrazione del medicinale.
11.Pazienti disponibili e in grado di rispettare il calendario delle visite, il programma di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure correlate alla sperimentazione al fine del completamento dello studio.
12.Pazienti in grado di comprendere il modulo di consenso e di fornire il proprio consenso informato per iscritto.
13.Pazienti approvati come candidati soddisfacenti dalla Commissione di Autorizzazione all’Arruolamento (EAC).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Atypical or secondary parkinsonism.
2.Nausea associated with the use of dopamine agonists that requires treatment with an antiemetic.
3.Previous treatment with any of the following: a neurosurgical procedure for PD; continuous
subcutaneous (s.c.) apomorphine infusion; or Duodopa/Duopa.
4.Treatment with any form of s.c. apomorphine within 7 days prior to the initial Screening Visit (SV1). Patients that stopped s.c. apomorphine for any reason other than systemic safety concerns or lack of efficacy may be considered.
5.Contraindications to moxifloxacin or APOKYN®, or hypersensitivity to apomorphine hydrochloride or any macrolide antibiotic or any of the ingredients of APOKYN® (notably sodium metabisulfite).
6.Female who is pregnant or lactating.
7.Participation in a clinical trial within 30 days prior to the initial Screening Visit (SV1).
8.Receipt of any investigational (i.e., unapproved) medication within 30 days prior to the initial Screening Visit (SV1).
9.Any selective 5HT3 antagonists (i.e., ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron), dopamine antagonists (excluding quetiapine and clozapine) or dopamine depleting agents within 30 days prior to initial Screening Visit (SV1).
10.Drug or alcohol dependency in the past 12 months.
11.History of malignant melanoma.
12.Documented abnormalities with ECGs including, arrhythmias, clinically meaningful interval irregularities, structural heart abnormalities, presence or history of a pacemaker, or any abnormality of the ECG that in the opinion of the Investigator, would interfere with the ability to measure the QT interval, or correct the QT interval for heart rate.
13.Male patients with a screening QT interval > 450 ms; female patients with a screening QT interval > 470 ms.
14.HR at screening < 45 bpm or > 100 bpm.
15.QRS duration at screening >120 ms.
16.PR interval at screening >200 ms.
17.Patients with a history of cataplexy, unexplained syncope or seizures.
18.Family history of sudden cardiac death.
19.Heart failure (NYHA Class II or greater) and/or a myocardial infarction.
20.Current use of any concomitant mediations that prolong the QT/QTc interval. Refer to https://crediblemeds.org for listing.
21.History of additional risk factors for TdP (i.e., heart failure, hypokalemia, family history of
Long QT Syndrome).
22.Clinically significant medical, surgical, or laboratory abnormality in the opinion of the
Investigator.
23.Major psychiatric disorder including, but not limited to, dementia, bipolar disorder, psychosis, or any disorder that, in the opinion of the Investigator, requires ongoing treatment that would make study participation unsafe or make treatment compliance difficult.
24.History of clinically significant hallucinations during the past 6 months.
25.History of clinically significant impulse control disorder(s).
26.Dementia that precludes providing informed consent or would interfere with participation
in the study.
27.Current suicidal ideation within one year prior to the second Screening Visit (SV2) as evidenced by answering “yes” to Questions 4 or 5 on the suicidal ideation portion of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) or attempted suicide within the last 5 years.
28.Donation of blood or plasma in the 30 days prior to first dosing. |
1.Parkinsonismo atipico o secondario.
2.Nausea associata all’uso di agonisti della dopamina che richiede un trattamento con un antiemetico.
3.Precedente trattamento con uno dei seguenti farmaci/procedure: procedura neurochirurgica per la PD; infusione sottocutanea (s.c.) continua di apomorfina; o Duodopa/Duopa.
4.Trattamento con qualsiasi forma di apomorfina per via s.c. nei 7 giorni precedenti alla Visita di screening iniziale (VS1). Possono essere presi in considerazione per l’inclusione i soggetti che hanno interrotto la terapia a base di apomorfina per via s.c. per qualsiasi motivo diverso da preoccupazioni per la sicurezza sistemica o mancanza di efficacia.
5.Controindicazioni alla moxifloxacina o ad APOKYN® o ipersensibilità all’apomorfina cloridrato, a qualsiasi antibiotico macrolide o a uno qualsiasi degli eccipienti di APOKYN® (in particolare il metabisolfito di sodio).
6.Paziente donna in gravidanza o allattamento.
7.Partecipazione ad uno studio clinico nei 30 giorni precedenti alla Visita di screening iniziale (VS1).
8.Assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale (vale a dire, non approvato) nei 30 giorni precedenti alla Visita di screening iniziale (VS1).
9.Assunzione, nei 30 giorni precedenti la Visita di Screening iniziale (VS1), di qualsiasi antagonista selettivo del recettore 5HT3 (ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron), antagonista della dopamina (escluse la quetiapina e la clozapina) o agente che causa la deplezione della dopamina.
10.Dipendenza da droghe o alcol negli ultimi 12 mesi.
11.Anamnesi di melanoma maligno.
12.Anomalie documentate mediante ECG, tra cui aritmie, irregolarità dell’intervallo clinicamente significative, anomalie cardiache strutturali, impianto di pacemaker precedente o attuale, o qualsiasi anomalia dell’ECG che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità di misurare l’intervallo QT o di correggerlo per la frequenza cardiaca.
13.Pazienti di sesso maschile con intervallo QT allo screening >450 ms; pazienti di sesso femminile con intervallo QT allo screening >470 ms.
14.Frequenza cardiaca allo screening <45 bpm o >100 bpm.
15.Durata del QRS allo screening >120 ms.
16.Intervallo PR allo screening >200 ms.
17.Anamnesi di cataplessia, convulsioni o sincope inspiegata.
18.Anamnesi familiare di morte cardiaca improvvisa.
19.Insufficienza cardiaca (classe NYHA II o superiore) e/o infarto del miocardio.
20.Uso corrente di qualsiasi farmaco concomitante che induce il prolungamento dell’intervallo QT/QTc. Consultare l’elenco su https://crediblemeds.org.
21.Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per la torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo).
22.Anomalia medica, chirurgica o di laboratorio clinicamente significativa a giudizio dello Sperimentatore.
23.Disturbo psichiatrico maggiore tra cui, ma non limitatamente a demenza, disturbo bipolare, psicosi o qualsiasi disturbo che, secondo il parere dello Sperimentatore, richiede un trattamento continuo che renderebbe la partecipazione allo studio non sicura o l’aderenza al trattamento difficile.
24.Anamnesi di allucinazioni clinicamente significative nel corso degli ultimi 6 mesi.
25.Anamnesi di disturbo/i del controllo degli impulsi clinicamente significativo/i.
26.Demenza che preclude la capacità di fornire il consenso informato o che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio.
27.Ideazione suicidaria corrente nell’anno precedente alla seconda Visita di screening (VS2), come evidenziato dalla risposta "sì" alle domande 4 o 5 della sezione sull’ideazione suicidaria della scala Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) o da un tentativo di suicidio negli ultimi 5 anni.
28.Donazione di plasma ematico nei 30 giorni precedenti alla somministrazione della prima dose. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Time-matched change from baseline in QTc, placebo-adjusted and corrected for HR based
on the Fridericia correction method (QTcF) method (ΔΔQTcF). Assay sensitivity will be demonstrated by inclusion of a positive control, moxifloxacin. |
| 1. Variazione abbinata al tempo rispetto al basale dell’intervallo QTc, aggiustato per il placebo e corretto per la frequenza cardiaca mediante il metodo di correzione di Fridericia (QTcF) (ΔΔQTcF). La sensibilità del test sarà dimostrata mediante l’inclusione di un controllo positivo, la moxifloxacina. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12-lead ECG (Triplicate; Holter): Period 1: 3 sets of triplicate ECGs over approximately 1-hour (prior to dosing) as the baseline assessment; and triplicate ECG at t = 15, 30, 45, 60 minutes and 2, 3, 4, 8, 12, 24 hours after dosing. Period 2 and Period 3: triplicate ECG at t = 0 (just prior to dosing), 15, 30, 45, 60 minutes and 2, 3, 4, 8, 12, 24 hours after dosing. 2 and Period 3: triplicate ECG at t = 0 (just prior to dosing), 15, 30, 45, 60 minutes and 2, 3, 4, 8, 12, 24 hours after dosing. EOS: triplicate ECG. 12-lead ECG (Single; Resting): At the Screening Visit in triplicate (SV2). TV1 to TV9: ECG at t = 0 (just prior to dosing) and 45 minutes after dosing. Period 1, Period 2 and Period 3 at 60 minutes after dosing. ECGs will be assessed by the Investigator at each visit. |
| ECG a 12 derivazioni (triplo; Holter): Periodo 1: 3 set di ECG in triplicato nell'arco di circa 1 ora (prima della somministrazione) come valutazione basale; poi determinazioni triple di ECG ai tempi t = 15, 30, 45 e 60 minuti e 2, 3, 4, 8, 12, 24 ore dopo la somministrazione. Periodi 2 e 3: triplo ECG al t = 0 (appena prima della somministrazione), 15, 30, 45 e 60 minuti e 2, 3, 4, 8, 12 e 24 ore dopo la somministrazione. ECG a 12 derivazioni (singolo; a riposo): determinazioni triple nel corso della Visita di screening (VS2). Da VT1 alla VT9: ECG al t = 0 (appena prima della somministrazione) e 45 minuti dopo la somministrazione. Periodi 1, 2 e 3: 60 minuti dopo la somministrazione. Gli ECG saranno valutati dallo Sperimentatore ad ogni visita. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Pharmacodynamic assessments including QTc with Bazett correction (QTcB), heart rate, PR interval, QRS interval, uncorrected QT interval, ECG morphology and correlation between the QTcF change from baseline and plasma concentrations of APL-130277. |
| Valutazioni di farmacodinamica, tra cui intervallo QTc con correzione di Bazett (QTcB), frequenza cardiaca, intervallo PR, intervallo QRS, intervallo QT non corretto, morfologia dell’ECG e correlazione tra la variazione del QTcF rispetto al basale e le concentrazioni plasmatiche di APL-130277. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PK will be assessed dosing days at t = 0 (just prior to dosing), 30, 45, 60 minutes and 2, 4 hours after dosing. PK will be assessed on the moxifloxacin dosing day at t = 0 (just prior to dosing), 30, 60 minutes and 2, 3, 4, 6, 8 hours after dosing. |
| La farmacodinamica sarà valutata nel punto temporale t = 0 (appena prima della somministrazione), 30, 45 e 60 minuti e 2 e 4 ore dopo la somministrazione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Controllo positivo con Moxifloxacina |
| Positive Control with Moxifloxacin |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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