| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Overactive bladder (OAB) |
Vessie hyperactive (VHA)
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A sudden and uncontrollable urge to urinate (urinary incontinence) |
| Envie soudaine et incontrôlable d'uriner (incontinence urinaire) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Biological Phenomena [G16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059617 |
| E.1.2 | Term | Overactive bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mirabegron in children (5 to < 12 years of age) with OAB |
Évaluer l’efficacité du mirabégron chez des enfants (âgés de 5 à < 12 ans) présentant une VHA
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
● To evaluate the efficacy of mirabegron in children (5 to < 12 years of age) with OAB
● To evaluate the safety and tolerability of mirabegron in pediatric subjects with OAB
● To evaluate the pharmacokinetics after multiple dose administration of mirabegron in pediatric subjects with OAB |
• Évaluer l’efficacité du mirabégron chez des enfants (âgés de 5 à < 12 ans) présentant une VHA
• Évaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du mirabégron chez des patients pédiatriques présentant une VHA
• Évaluer la pharmacocinétique après administration de multiples doses de mirabégron chez des patients pédiatriques présentant une VHA
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion at Visit 1/Week -4 (Screening)
2. Subject has OAB defined according to the ICCS criteria.
4. Subject weighs at least 11 kg at screening.
5. Subject is able to take the IP in accordance with the protocol.
6. Subject agrees to drink an adequate fluid volume during urine collection weekends, as instructed by the investigator.
7. Subject and subject’s parent(s)/legal guardian(s) agree that the subject will not participate in another interventional study while participating in the present study.
8. Subject and subject’s parent(s)/legal guardian(s) are willing and able to comply with the study requirements and with the concomitant medication restrictions.
9. At least 1 of the following conditions apply:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance from the time of informed consent/assent through at least 30 days after final IP administration.
10. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period and for 30 days after final IP administration.
11. Female subject must not donate ova starting at first dose of IP and throughout the study period and for 30 days after final IP administration.
12. Male subject with female partner(s) of childbearing potential (including breastfeeding partner[s]) must agree to use contraception throughout the treatment period and for 30 days after final IP administration.
13. Male subject must not donate sperm during the treatment period and for 30 days after final IP administration.
14. Male subject with pregnant partner(s) must agree to remain abstinent or use a condom for the duration of the pregnancy throughout the study period and for 30 days after final IP administration.
Additional Inclusion at Visit 3/Week 0 (Baseline)
15. Subject must have a micturition frequency of at least 8 times (on average) per day, in the 7 days prior to visit 3/week 0 (baseline), as recorded in the bladder e-diary.
16. Subject must have at least 1 daytime incontinence episode (on average) per day, during the 7-day period before visit 3/baseline, as recorded in the bladder e-diary.
17. Subject whose symptoms are not satisfactorily controlled with urotherapy and still fulfills the inclusion/exclusion criteria will enter the study. |
Inclusion à la visite 1/semaine -4 (sélection)
2. Présence d’un VHA définie conformément aux critères de l’ICCS.
4. Poids corporel d’au moins 11 kg à la sélection.
5. Capacité du participant (de la participante) à recevoir le ME conformément au protocole.
6. Acceptation par le participant(la participante) de boire un volume de liquide approprié pendant les week-ends de recueil d’urine, conformément aux instructions de l’investigateur.
7. Acceptation par le participant(la participante) et son(ses parent(s)/représentant(s) légal(légaux) de la non-participation du participant(de la participante) à une autre étude interventionnelle pendant la participation à la présente étude.
8. Volonté et capacité du participant(la participante) et de son(ses) parent(s)/représentant(s) légal(légaux) de respecter les exigences de l’étude et les restrictions relatives aux médicaments concomitants.
9. Présence d’au moins 1 des conditions suivantes :
a. La participante n’est pas une femme en âge de procréer (FAP)
b. Pour les FAP, consentement à suivre les directives relatives à la contraception à partir de la signature du consentement/assentiment éclairé jusqu’à au moins 30 jours après l’administration finale du ME.
10. Pour les femmes participant à l’étude, consentement à ne pas allaiter, en commençant à la sélection et pendant toute la période d’étude et les 30 jours après l’administration finale du ME.
11. Pour les femmes participant à l’étude, consentement de ne pas effectuer de dons d’ovules, en commençant à la première administration du ME et pendant toute la période d’étude et les 30 jours après administration finale du ME.
12. Pour les hommes participant à l’étude ayant une ou des partenaire(s) en âge de procréer (y compris partenaire(s) en cours d’allaitement), consentement à utiliser des moyens de contraception pendant toute la période d’étude et les 30 jours après l’administration finale du ME.
13. Pour les hommes participant à l’étude, consentement de ne pas effectuer de dons de sperme, pendant la période d’étude et les 30 jours après l’administration finale du ME.
14. Pour un participant homme ayant une ou des partenaires enceinte(s), consentement de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse pendant l’intégralité de la période de l’étude et les 30 jours après l’administration finale du ME.
Autres critères d’inclusion à la visite 3/semaine 0 (inclusion)
15. Fréquence mictionnelle d’au moins 8 mictions (en moyenne) par jour, au cours des 7 jours précédant la visite 3/semaine 0 (inclusion), d’après les indications enregistrées dans le carnet journalier électronique de fonction vésicale.
16. Présence d’au moins 1 épisode d’incontinence diurne (en moyenne) par jour, au cours des 7 jours précédant la visite 3/inclusion, d’après les indications enregistrées dans le carnet journalier électronique de fonction vésicale.
17. Les participants dont les symptômes ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par l’urothérapie mais qui répondent toujours aux critères d’inclusion/non-inclusion entreront dans l’étude.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion at Visit 1/Week -4 (Screening)
1. Subject has extraordinary daytime only urinary frequency according to the ICCS definition
● This applies to a toilet-trained child who has the frequent need to void that is associated with small micturition volumes solely during the day
● The daytime voiding frequency is at least once per hour with an average voided volume of < 50% of expected bladder capacity (EBC) (typically 10% to 15%)
● Incontinence is rare and nocturia is absent
Subject has
2. an uroflow indicative of pathology other than OAB
3. monosymptomatic enuresis
4. dysfunctional voiding
5. bladder outlet obstruction, except if successfully treated
6. anatomical anomalies (surgically treated or untreated) that affect lower urinary tract function
7. Subject with hematuria on dipstick test. In the case of hematuria on dipstick test in a female during menstruation, the test can be repeated before randomization (after the end of menstruation)
8. Subject with diabetes insipidus
Subject has
9. kidney or bladder stones
10. suffered from chronic UTI or has had more than 3 UTIs in the 2 months prior to visit 1/week -4 (screening)
11. a pulse > 99th percentile for age
12. stage 2 hypertension or subject has stage 1 hypertension that is not well controlled, as defined by the 2017 American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guidelines
13. QTcF > 440 msec on screening ECG or a risk of QT prolongation (e.g., hypokalemia, long QT syndrome [LQTS] or family history of LQTS or exercise-induced syncope)
14. Subject’s aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) is ≥ 2 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin (TBL) is ≥ 1.5 × ULN according to age and sex (subjects with Gilbert’s syndrome are excepted from the bilirubin threshold)
Subject has
15. mild or moderate renal impairment (estimated glomerular filtration rate according to the modified Schwartz of < 60 mL/min per 1.73 m2)
16. a symptomatic (symptoms can include pain, fever, hematuria, new onset foul-smelling urine) UTI. Note: if the UTI is treated successfully (clinical recovery: confirmed by dipstick test and repeated dipstick test after 14 days [both should be negative]), the subject can be rescreened
17. a history or presence of any malignancy
18. Subject uses any drugs that are sensitive cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) substrates with a narrow therapeutic index or sensitive P-glycoprotein (P-gp) substrates after the start of washout
19. Subject is using or has used prohibited prior and/or concomitant medication(s)
Subject has
20. known or suspected hypersensitivity to mirabegron or any components of the formulations used
21. participated in another clinical study (and/or subject has received any investigational therapy within 30 days (or 5 half-lives of the drug, or the limit set by national law, whichever is longer) prior to visit 1/week -4 (screening)
22. Subject received urinary catheterization within 2 weeks prior to screening
23. Constipation as defined by the Rome IV criteria that cannot be successfully treated prior to study entry
24. Female subject who has been pregnant within 6 months prior to screening or breastfeeding within 3 months prior to screening
25. Subject has any condition which makes the subject unsuitable for study participation
Additional Exclusion at Visit 3/Week 0 (Baseline)
Subject has
26. extraordinary daytime only urinary frequency according to the ICCS definition based on the bladder e-diary
27. monosymptomatic enuresis confirmed by the bladder e-diary
28. a maximum voided volume (morning volume excluded) > EBC for age ([age +1] × 30) in mL, based on the bladder e-diary
29. polyuria defined as voided urine volumes of > 40 mL/kg baseline body weight during 24 hours or > 2.8 L urine for a child weighing ≥ 70 kg (ICCS definition) [Austin et al, 2014], based on bladder e-diary
30. PVR volume > 20 mL (lowest PVR volume result) as measured by ultrasonography
31. Subject suffers from a symptomatic (symptoms can include pain, fever, hematuria, new onset foul-smelling urine) UTI. Note: if a symptomatic UTI is present, all visit 3/week 0 (baseline) assessments must be postponed until the UTI is successfully treated (clinical recovery: confirmed by dipstick test and repeated dipstick test after 14 days [both should be negative]), and the urotherapy should continue. The postponed visit 3/week 0 (baseline) should be within 14 days of the intended visit 3/week 0 (baseline)
32. Subject with hematuria on dipstick test. In the case of hematuria on dipstick test in a female during menstruation, the test can be repeated before randomization (after the end of menstruation)
33. Subject has a pulse > 99th percentile for age
34. Subject has stage 2 hypertension or subject has stage 1 hypertension that is not well controlled, as defined by the 2017 American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guidelines
35. Any reason that makes the subject unsuitable for study participation |
Non-inclusion à la visite 1/semaine -4 (sélection)
1. Présence d’une fréquence mictionnelle extraordinaire uniquement diurne d’après la définition de l’ICCS.
• Cela s’applique à un enfant éduqué à la propreté qui ressent le besoin fréquent d’uriner, associé à de faibles volumes mictionnels, uniquement pendant la journée.
• La fréquence mictionnelle diurne est d’au moins une fois par heure avec un volume mictionnel moyen < 50 % de la capacité vésicale attendue (CVA) (typiquement de 10 % à 15 %).
• L’incontinence est rare et la nycturie absente.
2. La débitmétrie urinaire évoque une pathologie autre que la VHA.
3. Énurésie monosymptomatique.
4. Vidange vésicale dysfonctionnelle.
5. Obstruction sous-vésicale, sauf si traitée avec succès.
6. Anomalies anatomiques (traitées ou non traitées par chirurgie) interférant sur le fonctionnement des voies urinaires inférieures.
7. Hématurie mise en évidence sur bandelette. En cas d’hématurie sur bandelette chez une participante pendant ses règles, le test peut être répété avant la randomisation (après la fin des règles).
8. Présence d’un diabète insipide.
9. Lithiase rénale ou vésicale.
10. Antécédents d’IU chronique ou survenue de plus de 3 IU au cours des 2 mois précédant la visite 1/semaine -4 (sélection).
11. Pouls > 99ème percentile pour l’âge.
12. Hypertension artérielle de stade 2 ou hypertension artérielle de stade 1 mal contrôlée, selon la définition des directives de pratique clinique de 2017 de l’Académie américaine de pédiatrie (2017 American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guidelines).
13. QTcF > 440 msec sur l’ECG de la sélection ou risque d’allongement de l’intervalle QT (par exemple, hypokalié-mie, syndrome du QT long [SQTL] ou antécédents familiaux de SQTL ou de syncope à l’effort).
14. Taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase (ALAT) ≥ 2 ×limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale (BLT) ≥ 1,5 ×LSN en fonction de l’âge et du sexe (exception au seuil de bilirubine : participants atteints d’un syndrome de Gilbert).
15. Insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min pour 1,73 m2 selon la formule modifiée de Schwartz).
16. IU symptomatique (les symptômes peuvent inclure : douleur, fièvre, hématurie, urine malodorante d’apparition récente). Remarque : si l’IU est traitée avec succès (récupération clinique : confirmée par un test par bandelette urinaire et test répété après 14 jours [les deux tests doivent être négatifs]), une re-sélection du participant (de la participante) est possible.
17. Antécédents ou présence de cancer.
18. Utilisation de tout médicament constituant un substrat sensible du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) avec un indice thérapeutique étroit ou constituant un substrat sensible de P-glycoprotéine (P-gp) après le début du sevrage médicamenteux.
19. Utilisation en cours ou passée de médicament(s) interdit(s) antérieur(s) et/ou concomitant(s) [Annexe 12.6 Liste des médicaments concomitants exclus].
20. Hypersensibilité connue ou suspectée au mirabégron ou à l’un des composants des formulations utilisées.
21. Participation à une autre étude clinique (et/ou administration d’un traitement expérimental dans les 30 jours (ou 5 demi-vies du médicament ou la limite établie par la législation nationale, selon la durée la plus longue) avant la visite 1/semaine -4 (sélection).
22. Cathétérisme urinaire au cours des 2 semaines précédant la sélection.
23. Constipation définie selon les critères de Rome IV, ne pouvant être traitée avec succès avant l’entrée dans l’étude.
24. Participante enceinte dans les 6 mois précédant la sélection ou ayant allaité dans les 3 mois précédant la sélection.
25. Présence d’une pathologie qui, d’après l’investigateur, ne permet pas au patient(à la patiente) de participer à l’étude.
Autres critères de non-inclusion à la visite 3/semaine 0 (inclusion)
26. Présence d’une fréquence mictionnelle extraordinaire uniquement diurne d’après la définition de l’ICCS, sur la base des indications enregistrées dans le carnet journalier électronique de fonction vésicale.
27. Énurésie monosymptomatique confirmée par le carnet journalier électronique de fonction vésicale.
28. Volume mictionnel maximum (en excluant le volume du matin) > CVA pour l’âge ([âge +1] ×30) en ml, sur la base des indications enregistrées dans le carnet journalier électronique de fonction vésicale.
29. Polyurie, définie comme des volumes mictionnels > 40 ml/kg de poids corporel initial pendant 24 heures ou > 2,8 l d’urine pour un participant pesant ≥ 70 kg (définition de l’ICCS) [Austin et al, 2014], sur la base des indications enregistrées dans le carnet journalier électronique de fonction vésicale.
30. Volume RPV > 20 ml (résultat de volume RPV le plus faible) d’après l’échographie
critères d'exclusion 31 à 35 : voir le résumé du protocole en français
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline at the end of the 12-week treatment period: Mean number of micturitions per 24 hours |
Changement par rapport à l’inclusion à la fin de la période de traitement de 12 semaines : nombre moyen de mictions par 24 heures
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the 12-week treatment period |
| à la fin de la période de traitement de 12 semaines |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
● Change from baseline at the end of the 12-week treatment period:
○ Mean volume voided per 24 hours
○ Maximum volume voided
○ Mean number of daytime incontinence episodes per 24 hours
○ Mean number of nighttime incontinence episodes per 24 hours
○ Mean number of daytime micturitions per 24 hours
● Number of dry (incontinence-free) days per 7 days at the end of the 12-week treatment
● Nature, frequency and severity of AEs
● Clinical laboratory tests (hematology, biochemistry and urinalysis)
● Vital signs (blood pressure and pulse)
● Routine 12-lead ECG
● PVR volume
● Acceptability and palatability questionnaire
● Appropriate pharmacokinetic parameters will be calculated based on the population pharmacokinetic model used |
● Changement par rapport à l’inclusion à la fin de la période de traitement de 12 semaines :
○ Volume moyen d’urine par 24 heures
○ Volume maximum d’urine
○ Nombre moyen d’épisodes d’incontinence diurne par 24 heures
○ Nombre moyen d’épisodes d’incontinence nocturne par 24 heures
○ Nombre moyen de mictions diurnes par 24 heures
● Nombre de jours secs (sans incontinence) sur une période de 7 jours à la fin de la période de traitement de 12 semaines
● Nature, fréquence et sévérité des EI
● Analyses biologiques cliniques (hématologie, biochimie et analyse d’urine)
● Signes vitaux (pression artérielle et pouls)
● ECG à 12 dérivations de routine
● Volume RPV
● Questionnaire d’acceptabilité et de palatabilité
● Les paramètres pharmacocinétiques appropriés seront calculés sur la base du modèle de pharmacocinétique de population utilisé |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout and at the end of the 12-week treatment period |
| pendant et à la fin de la période de traitement de 12 semaines |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| sequential dose titration |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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