| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Overactive bladder (OAB) |
| Vescica iperattiva (OAB) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a sudden and uncontrollable urge to urinate (urinary incontinence) |
| un bisogno improvviso e incontrollabile di urinare (incontinenza urinaria) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Biological Phenomena [G16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059617 |
| E.1.2 | Term | Overactive bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mirabegron in children (5 to < 12 years of age) with OAB |
| Valutare l’efficacia di mirabegron in bambini (da 5 a <12 anni di età) con OAB |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of mirabegron in children (5 to < 12 years of age) with OAB
• To evaluate the safety and tolerability of mirabegron in pediatric subjects with OAB
• To evaluate the pharmacokinetics after multiple dose administration of mirabegron in pediatric subjects with OAB |
• Valutare l’efficacia di mirabegron in bambini (da 5 a <12 anni di età) con OAB
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di mirabegron in soggetti pediatrici con OAB
• Valutare la farmacocinetica dopo la somministrazione di dosi multiple di mirabegron in soggetti pediatrici con OAB |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion at Visit 1/Week -4 (Screening)
2. Subject has OAB defined according to the ICCS criteria.
4. Subject weighs at least 11 kg at screening.
5. Subject is able to take the IP in accordance with the protocol.
6. Subject agrees to drink an adequate fluid volume during urine collection weekends, as instructed by the investigator.
7. Subject and subject's parent(s)/legal guardian(s) agree that the subject will not participate in another interventional study while participating in the present study.
8. Subject and subject's parent(s)/legal guardian(s) are willing and able to comply with the study requirements and with the concomitant medication restrictions.
9. At least 1 of the following conditions apply:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance from the time of informed consent/assent through at least 30 days after final IP administration.
10. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period and for 30 days after final IP administration.
11. Female subject must not donate ova starting at first dose of IP and throughout the study period and for 30 days after final IP administration.
12. Male subject with female partner(s) of childbearing potential (including breastfeeding partner[s]) must agree to use contraception throughout the treatment period and for 30 days after final IP
administration.
13. Male subject must not donate sperm during the treatment period and for 30 days after final IP administration.
14. Male subject with pregnant partner(s) must agree to remain abstinent or use a condom for the duration of the pregnancy throughout the study period and for 30 days after final IP administration.
Additional Inclusion at Visit 3/Week 0 (Baseline)
15. Subject must have a micturition frequency of at least 8 times (on average) per day, in the 7 days prior to visit 3/week 0 (baseline), as recorded in the bladder e-diary.
16. Subject must have at least 1 daytime incontinence episode (on average) per day, during the 7-day period before visit 3/baseline, as recorded in the bladder e-diary.
17. Subject whose symptoms are not satisfactorily controlled with urotherapy and still fulfills the inclusion/exclusion criteria will enter the study. |
Inclusione alla Visita 1/Settimana -4 (Screening)
2. Il soggetto presenta OAB definita in base ai criteri dell’ICCS.
4. Il soggetto pesa almeno 11 kg allo screening.
5. Il soggetto è in grado di assumere l’IP in conformità al protocollo.
6. Il soggetto accetta di bere un adeguato volume di liquidi durante i fine settimana di raccolta delle urine, come indicato dallo sperimentatore.
7. Il soggetto e il/i genitore/i /tutore/i legale/i del soggetto convengono che il soggetto non parteciperà a un altro studio interventistico durante la partecipazione al presente studio.
8. Il soggetto e il/i genitore/i /tutore/i legale/i del soggetto sono disposti e in grado di attenersi ai requisiti dello studio e alle restrizioni del farmaco concomitante.
9. Almeno 1 delle seguenti condizioni:
a. Non è una donna in età fertile (WOCBP)
b. È una WOCBP che accetta di seguire le linee guida sulla contraccezione dal momento del consenso/assenso informato fino ad almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IP.
10. Il soggetto di sesso femminile deve acconsentire a non allattare a partire dallo screening e per l’intera durata del periodo di studio e per 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IP.
11. Il soggetto femminile non deve donare ovuli a partire dalla prima dose dell’IP e per l’intera durata del periodo di studio e per 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IP.
12. I soggetti di sesso maschile con una o più partner in età fertile (comprese partner in allattamento) devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi per l’intera durata del periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IP.
13. I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IP.
14. I soggetti di sesso maschile con una o più partner in gravidanza devono accettare di praticare l’astinenza o utilizzare il preservativo durante la gravidanza per l’intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IP.
Criteri di inclusione aggiuntivi alla Visita 3/Settimana 0 (Basale)
15. Il soggetto deve presentare una frequenza della minzione di almeno 8 volte (in media) al giorno, nei 7 giorni precedenti la visita 3/settimana 0 (basale), come registrato nel diario elettronico della vescica.
16. Il soggetto deve avere almeno 1 episodio di incontinenza diurna (in media) al giorno, durante il periodo di 7 giorni prima della visita 3/basale, come registrato nel diario elettronico della vescica.
17. Il soggetto i cui sintomi non sono controllati in maniera soddisfacente con l’uroterapia ma ancora soddisfa i criteri di inclusione/esclusione sarà ammesso nello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion at Visit 1/Week -4 (Screening)
1. Subject has extraordinary daytime only urinary frequency according to the ICCS definition
• This applies to a toilet-trained child who has the frequent need to void that is associated with small micturition volumes solely during the day
• The daytime voiding frequency is at least once per hour with an average voided volume of < 50% of expected bladder capacity (EBC) (typically 10% to 15%)
• Incontinence is rare and nocturia is absent
Subject has
2. an uroflow indicative of pathology other than OAB
3. monosymptomatic enuresis
4. dysfunctional voiding
5. bladder outlet obstruction, except if successfully treated
6. anatomical anomalies (surgically treated or untreated) that affect lower urinary tract function
7. Subject with hematuria on dipstick test. In the case of hematuria on dipstick test in a female during menstruation, the test can be repeated before randomization (after the end of menstruation)
8. Subject with diabetes insipidus
Subject has
9. kidney or bladder stones
10. suffered from chronic UTI or has had more than 3 UTIs in the 2 months prior to visit 1/week -4 (screening)
11. a pulse > 99th percentile for age
12. stage 2 hypertension or subject has stage 1 hypertension that is not well controlled, as defined by the 2017 American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guidelines
13. QTcF > 440 msec on screening ECG or a risk of QT prolongation (e.g., hypokalemia, long QT syndrome [LQTS] or family history of LQTS or exercise-induced syncope)
14. Subject's aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) is >= 2 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin (TBL) is >= 1.5 × ULN according to age and sex (subjects with
Gilbert's syndrome are excepted from the bilirubin threshold)
Subject has
15. mild or moderate renal impairment (estimated glomerular filtration rate according to the modified Schwartz of < 60 mL/min per 1.73 m2)
16. a symptomatic (symptoms can include pain, fever, hematuria, new onset foul-smelling urine) UTI. Note: if the UTI is treated successfully (clinical recovery: confirmed by dipstick test and repeated dipstick test after 14 days [both should be negative]), the subject can be rescreened
17. a history or presence of any malignancy
18. Subject uses any drugs that are sensitive cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) substrates with a narrow therapeutic index or sensitive Pglycoprotein (P-gp) substrates after the start of washout
19. Subject is using or has used prohibited prior and/or concomitant medication(s)
Subject has
20. known or suspected hypersensitivity to mirabegron or any components of the formulations used
21. participated in another clinical study (and/or subject has received any investigational therapy within 30 days (or 5 half-lives of the drug, or the limit set by national law, whichever is longer) prior to visit 1/week - 4 (screening)
22. Subject received urinary catheterization within 2 weeks prior to screening
23. Constipation as defined by the Rome IV criteria that cannot be successfully treated prior to study entry
24. Female subject who has been pregnant within 6 months prior to screening or breastfeeding within 3 months prior to screening
25. Subject has any condition which makes the subject unsuitable for study participation
Additional Exclusion at Visit 3/Week 0 (Baseline)
Subject has
26. extraordinary daytime only urinary frequency according to the ICCS definition based on the bladder e-diary
27. monosymptomatic enuresis confirmed by the bladder e-diary
28. a maximum voided volume (morning volume excluded) > EBC for age ([age +1] × 30) in mL, based on the bladder e-diary
29. polyuria defined as voided urine volumes of > 40 mL/kg baseline body weight during 24 hours or > 2.8 L urine for a child weighing = 70 kg (ICCS definition) [Austin et al, 2014], based on bladder e-diary
30. PVR volume > 20 mL (lowest PVR volume result) as measured by ultrasonography
(Please see Protocol for further details) |
Esclusione alla Visita 1/Settimana -4 (Screening)
1. Il soggetto presenta frequenza urinaria straordinaria solo diurna in base alla definizione dell’ICCS.
• Ciò si applica a un bambino in grado di utilizzare la toilette che presenta frequente bisogno di svuotamento, associato a piccoli volumi di minzione esclusivamente durante il giorno.
• La frequenza di minzione diurna è di almeno una volta all’ora con un volume di svuotamento medio <50% della prevista capacità della vescica (EBC) (tipicamente dal 10% al 15%).
• L’incontinenza è rara e la nicturia è assente.
Il soggetto presenta
2. un flusso urinario indicativo di una patologia diversa dall’OAB.
3. enuresi mono-sintomatica.
4. svuotamento disfunzionale.
5. ostruzione del collo vescicale, tranne se trattato con successo.
6. anomalie anatomiche (trattate o non trattate chirurgicamente) che influiscono sulla funzionalità del tratto urinario inferiore.
7. soggetto con ematuria al test con striscia reattiva. In caso di ematuria nel test con striscia reattiva in un soggetto di sesso femminile durante le mestruazioni, il test può essere ripetuto prima della randomizzazione (dopo la fine delle mestruazioni).
8. soggetto con diabete insipido.
Il soggetto presenta
9. calcoli renali o vescicali.
10. ha sofferto di UTI cronica o ha avuto più di 3 UTI nei 2 mesi precedenti la Visita 1/settimana -4 (screening).
11. un polso >99° percentile per l’età.
12. ipertensione di stadio 2 o ipertensione di stadio 1 non ben controllata, come definito dalle Linee guida di pratica clinica dell’Accademia americana di pediatria (American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guidelines) del 2017.
13. QTcF >440 msec all ECG di screening o un rischio di prolungamento del QT (per es., ipokaliemia, sindrome del QT lungo [LQTS] o anamnesi familiare di LQTS o sincope indotta dall’esercizio).
14. L’aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) del soggetto è >=2 × il limite superiore alla norma (ULN) o la bilirubina totale (TBL) è >=1,5 × ULN in base a età e sesso (i soggetti affetti da sindrome di Gilbert sono esclusi dalla soglia della bilirubina).
Il soggetto presenta
15. insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata in base alla Schwartz modificata <60 ml/min/1,73 m2).
16. un’UTI sintomatica (i sintomi possono comprendere dolore, febbre, ematuria, nuova insorgenza di urine maleodoranti). Nota: se l’UTI è trattata con successo, (recupero clinico: confermato da test con striscia reattiva e test con striscia reattiva ripetuto dopo 14 giorni [entrambi devono essere negativi]), il soggetto può essere sottoposto a nuovo screening.
17. un’anamnesi o presenza di eventuale neoplasia.
18. Il soggetto utilizza eventuali farmaci che sono sensibili ai substrati del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) con un indice terapeutico ristretto o sensibili ai substrati della P-glicoproteina (P-gp) dopo l’inizio del washout.
19. Il soggetto sta utilizzando o ha utilizzato uno o più farmaci proibiti precedenti e/o concomitanti.
Il soggetto presenta
20. ipersensibilità nota o sospetta a mirabegron o a uno qualsiasi dei componenti delle formulazioni utilizzate.
21. ha partecipato a un altro studio clinico (e/o il soggetto ha ricevuto eventuale terapia sperimentale nei 30 giorni (o 5 emivite del farmaco, o il limite stabilito dalle leggi nazionali, a seconda di quale sia più lungo) precedenti alla Visita 1/settimana -4 (screening).
22. Il soggetto è stato sottoposto a cateterismo urinario entro 2 settimane prima dello screening.
23. presenta stitichezza, come definita dai criteri di Roma IV, che non può essere trattata con successo prima dell’ingresso nello studio.
24. Il soggetto di sesso femminile che è stato in gravidanza entro i 6 mesi prima dello screening o sta allattando entro i 3 mesi prima dello screening.
25. Il soggetto presenta una patologia che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo alla...
(Fare riferimento al Protocollo per ulteriori dettagli) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline at the end of the 12-week treatment period: Mean number of micturitions per 24 hours |
| Variazione dal basale alla fine del periodo di trattamento di 12 settimane: Numero medio di minzioni nelle 24 ore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the 12-week treatment period |
| al termine del periodo di trattamento di 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline at the end of the 12-week treatment period:
o Mean volume voided per 24 hours
o Maximum volume voided
o Mean number of daytime incontinence episodes per 24 hours
o Mean number of nighttime incontinence episodes per 24 hours
o Mean number of daytime micturitions per 24 hours
• Number of dry (incontinence-free) days per 7 days at the end of the 12-week treatment
• Nature, frequency and severity of AEs
• Clinical laboratory tests (hematology, biochemistry and urinalysis)
• Vital signs (blood pressure and pulse)
• Routine 12-lead ECG
• PVR volume
• Acceptability and palatability questionnaire
• Appropriate pharmacokinetic parameters will be calculated based on the population pharmacokinetic model used |
• Variazione dal basale alla fine del periodo di trattamento di 12 settimane:
o Volume medio di svuotamento nelle 24 ore
o Volume massimo di svuotamento
o Numero medio di episodi di incontinenza diurni nelle 24 ore
o Numero medio di episodi di incontinenza notturni nelle 24 ore
o Numero medio di minzioni diurne nelle 24 ore
• Numero di giorni senza perdite (liberi da incontinenza) per 7 giorni alla fine del periodo di trattamento di 12 settimane
• Natura, frequenza e gravità degli EA
• Test clinici di laboratorio (ematologia, biochimica e analisi delle urine)
• Parametri vitali (pressione sanguigna e polso)
• ECG a 12 derivazioni di routine
• Volume PVR
• Questionario su palatabilità e accettabilità
• I parametri farmacocinetici appropriati saranno calcolati in base al modello farmacocinetico di popolazione utilizzato |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout and at the end of the 12-week treatment period |
| durante e alla fine del periodo di trattamento di 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| titolazione sequenziale della dose |
| sequential dose titration |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Turkey |
| Ukraine |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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