| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced HER-2 negative gastric or gastroesophageal junction cancers |
| Carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato ed HER-2 negativo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced HER-2 negative gastric or gastroesophageal junction cancers |
| Carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato ed HER-2 negativo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071114 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare PFS of subjects who receive switch maintenance with ramucirumab plus paclitaxel (arm A) following a first-line chemotherapy doublet combination versus subjects who receive continuation of first-line chemotherapy until progressive disease/unacceptable toxicity/death (arm B). |
| Valutare l’efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) di un trattamento di mantenimento con ramucirumab più paclitaxel (braccio A) rispetto alla prosecuzione del trattamento chemioterapico di prima linea fino a progressione di malattia/tossicità inaccettabile/morte (braccio B), dopo una chemioterapia di prima linea a base di regimi contenenti oxaliplatino e fluoropirimidine in pazienti affetti da carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato ed HER 2 negativo |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate overall Survival, time-to-treatment failure, overall response rate and duration of response
-To compare the percentage of patients that will receive a second line therapy according to arm treatment.
-Safety
-Quality of life |
-Sopravvivenza globale, tempo al fallimento del trattamento, tasso di risposta e durata della risposta.
-Confrontare la percentuale di pazienti che riceverà una terapia di seconda linea
-Sicurezza e tollerabilità del trattamento
-Qualità della vita |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1.0
Date: 15/04/2016
Title: Assessment of Ramucirumab plus paclitaxel as switch MANteInance versus continuation of first-line chemotherapy in patients with advanced HER-2 negative gastric or gastroesophageal junction cancers: the ARMANI phase III Trial
Objectives: Potential biomarkers and their correlation with outcome measures will be investigated as follows:
-change in plasma biomarkers, such as circulating cytokines, and their correlation with outcomes (PFS, ORR, and OS);
-pharmacogenetic studies to find a potential correlation between single nucleotide polymorphisms and ramucirumab-related toxicity and efficacy, chemotherapy-related toxicity, drugs dose intensity and outcomes (PFS, ORR, and OS);
-tissue biomarkers present at baseline and investigated with next-generation sequencing (NGS)
|
Farmacogenetica
Versione: 1.0
Data: 15/04/2016
Titolo: Valutazione della terapia di mantenimento con paclitaxel e ramucirumab a confronto con la prosecuzione della prima linea di trattamento in pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato ed HER-2 negativo
Obiettivi: - Presenza o espressione di acidi nucleici allo scopo di individuare i biomarcatori rilevanti per la risposta o la resistenza alla terapia e per monitorare l’eventuale progressione;
- Eventuali polimorfismi e variazioni genetiche significativamente associati alla tossicità o alla risposta ai farmaci
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent prior to performance of any study procedure;
2. Age =18 years;
3. ECOG Performance Status 0-1 (Appendix I);
4. Life expectancy of at least 12 weeks in the opinion of the Investigator;
5. Unresectable locally advanced or metastatic, carcinoma histologically confirmed, HER-2 negative gastric or GEJ cancer with measurable and/or non measurable disease based on RECIST, v1.1.
6. Must have received lead-in chemotherapy in the first-line setting using one of the fluoropyrimidines- and oxaliplatin-based doublet combinations (FOLFOX-4, mFOLFOX-6 and XELOX) and continued for three months (i.e. 6 administrations for 2 weekly cycles regimens or 4 administrations for 3 weekly cycles regimens). Patients who had received adjuvant cisplatin/oxaliplatin plus fluoropyrimidine-based doublet chemotherapy and had recurrence beyond 12 months from its completion are eligible.
7. Must have radiological evidence of clinical benefit following the last dose of the lead-in chemotherapy (either CR, PR or SD by RECIST v1.1 criteria in case of measurable disease, or absence of progressive disease in case of non-measurable disease).
8. Laboratory requirements:
a) Neutrophils = 1.0 x 10^9/L, Platelets =100 x 10^9/L, and Haemoglobin = 9 g/dL
b) Total bilirubin =1.5 time the upper-normal limits (UNL) of the Institutional normal values; ASAT (SGOT) and/or ALAT (SGPT) =2.5 x UNL, or =5 x UNL in case of liver metastases; alkaline phosphatase = 2.5 x UNL, = 5 x UNL in case of liver metastases, =10 x UNL in case of bone metastases; LDH <1500 U/L
c) Creatinine clearance (calculated according to Cockroft and Gault) > 50 mL/min or serum creatinine =1.5 x upper limit of normal (ULN)
d) International Normalized Ratio (INR) = 1.5 or Prothrombin time (PT) = 1.5 x ULN
9. The patient’s urinary protein is = 1+ on dipstick or routine urinalysis. If urine dipstick or routine analysis indicates proteinuria = 2+, then a 24-hour urine must be collected and must demonstrate < 1000 mg of protein in 24 hours to allow participation in the study.
10. Patients must be accessible for treatment and follow up. Patients registered on this trial must be treated and followed at the participating center.
11. Archival tumor tissue is required for exploratory research at enrollment.
12. Women of childbearing potential (WOCBP) and men must use highly effective methods of birth control for up to 12 weeks after the last dose of study drug to minimize the risk of pregnancy. WOCBP must follow instructions for birth control for the entire duration of the study including a minimum of 12 weeks after dosing has been completed. WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test. Women must not be breastfeeding. |
1. Consenso informato scritto firmato, prima dell’avvio di qualunque procedura associata allo studio;
2. Età =18 anni;
3. ECOG Performance Status 0-1;
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
5.Diagnosi (confermata istologicamente) di carcinoma gastrico o della giunzione esofago gastrica non resecabile o metastatico HER-2 negativo con malattia valutabile e/o misurabile secondo RECIST v1.1;
6. I pazienti devono aver ricevuto un trattamento di prima linea a base di fluoropirimidina e oxaliplatino (FOLFOX-4, mFOLFOX-6 oppure CapOx) proseguito per 3 mesi (ovvero 6 somministrazioni per i regimi bisettimanali o 4 somministrazioni per i regimi trisettimanali). 7. Evidenza radiologica di beneficio clinico dal trattamento di induzione (CR, PR o SD secondo i criteri RECIST v1.1 nei pazienti con malattia misurabile, o assenza di progressione di malattia nel caso di malattia non misurabile);
8. Esami di laboratorio compatibili con le seguenti caratteristiche:
- Neutrofili = 1.0 x 10^9/L, Piastrine = 100 x 10^9/L, e emoglobina = 9g/dL
- Bilirubina totale = 1.5 volte i limiti normali superiori (UNL) del range di normalità istituzionale (UNL); AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) = 2.5 x UNL, o = 5 x UNL in caso di metastasi epatiche; fosfatasi alcalina = 2.5 x UNL, = 5 x UNL in caso di metastasi epatiche, =10 x UNL in caso di metastasi ossee; LDH <1500 U/L;
- Creatinina clearance (calcolata secondo la formula di Cockroft and Gault) > 50 mL/min o creatinina sierica = 1.5 x UNL;
- International Normalized Ratio (INR) = 1.5 o Tempo di protrombina (PT) = 1.5 x UNL;
9. Proteinuria = 1+ al dipstick o all’esame urine di routine. In caso di riscontro di proteinuria = 2+ al dipstick urinario o all’esame urine, deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore e deve essere riscontrato un valore < 1000 mg di proteinuria in 24 ore per permettere la partecipazione allo studio.
10. I pazienti devono essere complianti ed accessibili per il trattamento ed per il follow up. I pazienti inseriti nello studio devono essere trattati e seguiti al centro di riferimento partecipante al trial.
11. Disponibilità di materiale tumorale d’archivio all’arruolamento per analisi esplorative.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di usare metodi efficaci di controllo delle nascite fino a 12 settimane dopo l’ultima dose di terapia per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. All’ingresso nel trial, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o nelle urine negative. Non è ammesso allattamento durante lo studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.HER2 positive status, or histology of adenosquamous cell origin
2.Prior malignancy, active within 3 years from study entry, except for locally curable cancers that have been apparently cured and need no subsequent therapy, such as non-melanoma skin cancers, superficial bladder cancer or cancer in situ of the breast or cervix.
3.Has a serious illness or medical condition(s) including, but not limited to the following:
a. Known brain metastasis or leptomeningeal metastasis.
b. Active infection (ie, body temperature =38°C due to infection).
c. Ascites, pleural effusion or pericardial fluid requiring drainage in last 4 weeks.
d. Intestinal obstruction, pulmonary fibrosis or interstitial pneumonitis, renal failure, liver failure, or cerebrovascular disorder.
e. Uncontrolled diabetes.
f. The patient has symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association II-IV) or symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia.
g. The patient has experienced any arterial thrombotic event, including myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack, within 6 months prior to randomization.
h. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness, or hepatitis B or C.
i. Autoimmune disorders or history of organ transplantation that require immunosuppressive therapy.
l. Psychiatric disease that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results.
m. The patient has a history of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or any other significant thromboembolism (venous port or catheter thrombosis or superficial venous thrombosis are not considered “significant”) during the 3 months prior to randomization.
n. The patient is receiving therapeutic anticoagulation with warfarin, low-molecular weight heparin or similar agents. Patients receiving prophylactic, low-dose anticoagulation therapy are eligible provided that the coagulation parameters defined in the inclusion criteria (INR = 1.5 and aPTT = 1.5 x ULN) or (PT = 1.5 x ULN and aPTT =1.5 x ULN) are met.
o. The patient is receiving chronic therapy with nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs, eg, indomethacin, ibuprofen, naproxen or similar agents) or other anti-platelet agents (eg, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, anagrelide). Aspirin use at doses up to 325 mg/day is permitted.
p. The patient has significant bleeding disorders, vasculitis, or had a significant bleeding episode from the gastrointestinal tract within 3 months prior to study entry.
q. History of gastrointestinal perforation and/or fistulae within 6 months prior to randomization.
r. The patient has a bowel obstruction, history or presence of inflammatory enteropathy or extensive intestinal resection (hemicolectomy or extensive small intestine resection with chronic diarrhea), Crohn's disease, ulcerative colitis, or chronic diarrhea.
s. The patient has uncontrolled arterial hypertension = 150 / = 90 mm Hg despite standard medical management.
t. The patient has a serious or non healing wound or peptic ulcer or bone fracture within 28 days prior to randomization.
u. Known allergy or hypersensitivity to monoclonal antibody treatment or any components used in the ramucirumab DP preparation. Known allergy or hypersensitivity to paclitaxel or any components used in the paclitaxel preparation or other contraindication for taxane therapy.
v. Persistent proteinuria of CTCAE Grade 3 (>3.5g/24 hours)
4. Treatment with any of the following within the specified time frame prior to study drug administration:
a. Major surgery within 28 days prior torandomization, or CVC device placement within 7 days prior to randomization.
b. Any investigational agent including VEGF or VEGFR-targeted agents within prior 4 weeks
For the complete list exclusion criteria, please refer to the Study protocol |
1.Carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER-2 positivo, o diagnosi di carcinoma adenosquamoso o indifferenziato.
2.Altra patologia oncologica, attiva entro 3 anni dall’ingresso nello studio, con l’eccezione di patologie localizzate curabili guarite che non necessitano di ulteriori terapie, come carcinomi della cute (non melanoma), carcinomi superficiali della vescica o carcinomi in situ del seno o della cervice uterina.
3.Una comorbidità od una o più condizioni cliniche serie, incluse le seguenti:
a. Note metastasi encefaliche o leptomeningee.
b. Infezioni attive
c. Ascite, versamento pleurico o pericardico che hanno richiesto il posizionamento di un drenaggio nelle 4 settimane precedenti.
d. Occlusione intestinale, fibrosi polmonare o polmonite interstiziale, insufficienza renale o epatica, disordini cerebrovascolari.
e . Diabete non controllato.
f. Scompenso cardiaco sintomatico di classe II - IV secondo la New York Heart Association (NYHA) o aritmia sintomatica o scarsamente controllata.
g. Qualunque evento trombotico arterioso nei 6 mesi precedenti l’inserimento in studio, inclusi: infarto del miocardio; angina instabile; eventi cerebrovascolari; attacco ishemico transitorio.
h. Nota positività al virus dell’immunodeficienza Umana (HIV),alla Sindrome da Immuno Deficienza Acquisita, o all’epatite B o C.
i. Patologie autoimmuni o storia di trapianto d’organo che richiede terapia immunosoppressiva.
l. Patologia psichiatrica che potrebbe ridurre la compliance del paziente riguardo alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco, o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio.
m. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o di tromboembolismo significativo (trombosi superficiali o di cateteri venosi non sono considerate significative) nei tre mesi precedenti la randomizzazione.
n. Terapia anticoagulante con warfarin, eparina a basso peso molecolare o simili. I pazienti in terapia profilattica o a basse dosi sono eleggibili se i parametri della coagulazione sono conformi ai valori definiti nei criteri di inclusione (INR = 1.5 and aPTT = 1.5 x ULN) o (PT = 1.5 x ULN and aPTT =1.5 x ULN).
o. Terapia cronica con anti infiammatori non steroidei (NSAIDs, es, indometacina, ibuprofene, naproxene o simili) o altri agenti anti aggreganti. Il trattamento con aspirina fino a 325 mg/die è permesso.
p. Sanguinamenti significativi, vasculiti e emorragia gastrointestinale nei 3 mesi precedenti l’inizio dello studio.
q. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistole nei 6 mesi prima della randomizzazione.
r. Ostruzione intestinale, storia o presenza di enteropatia infiammatoria o di resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa del piccolo intestino con diarrea cronica), malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.
s. Ipertensione arteriosa non controllata = 150 / = 90 mm Hg nonostante adeguata terapia.
t. Una ferita seria o non in risoluzione o ulcera peptica o frattura ossea nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
u. Nota allergia o ipersensibilità a trattamento con anticorpi monoclonali o ad un componente utilizzato nella preparazione del ramucirumab DP. Nota allergia o ipersensibilità al paclitaxel o a uno dei componenti utilizzato per la sua preparazione. Altre controindicazioni a terapia con taxani.
v. Proteinuria CTCAE Grado 3 (>3.5 g/24 ore) persistente.
4. Uno dei seguenti trattamenti:
a. Chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la randomizzazione oposizionamento di catetere venoso centrale nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
b. Qualunque farmaco sperimentale inclusi agenti anti VEGF or VEGFR nelle 4 settimane precedenti
c. Radioterapia estesa nelle precedenti 4 settimane o ad un campo limitato nelle precedenti 2 settimane.
Per l'elenco completo dei criteri di esclusione riferirsi al protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To compare PFS of subjects who receive switch maintenance with ramucirumab plus paclitaxel (arm A) following a first-line chemotherapy doublet combination versus subjects who receive continuation of first-line chemotherapy until progressive disease/unacceptable toxicity/death (arm B) |
| Valutare l’efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) di un trattamento di mantenimento con ramucirumab più paclitaxel (braccio A) rispetto alla prosecuzione del trattamento chemioterapico di prima linea fino a progressione di malattia/tossicità inaccettabile/morte (braccio B), dopo una chemioterapia di prima linea a base di regimi contenenti oxaliplatino e fluoropirimidine in pazienti affetti da carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato ed HER 2 negativo |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Survival; To compare the percentage of patients that will receive a second line therapy; Safety; Quality of life |
| Sopravvivenza globale; Confrontare la percentuale di pazienti che riceverà una terapia di seconda linea; Sicurezza e tollerabilità; Qualità della vita |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months; 12 months; 18 months; 18 months |
| 12 mesi; 12 mesi; 18 mesi; 18 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 36 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
