| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Male and female patients age 18 years or older with histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic NSCLC for whom standard therapy no longer exists |
| Pacientes varones y mujeres de 18 años de edad o mayores con NSCLC avanzado o metastásico con diagnóstico histológico o demostrado mediante citología para los que no existe tratamiento con terapias estandar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Male and female patients age 18 years or older with histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic NSCLC for whom standard therapy no longer exists |
| Pacientes de 18 años de edad o mayor con NSCLC avanzado o metastásico y diagnóstico histológico o demostrado mediante citología para los que no existe tratamiento con terapias estandar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the PFS of patients with advanced or metastatic NSCLC, when treated with TAS-114/S-1 combination versus S-1 in patients with advanced solid tumor for which no standard therapy exists |
| Comparar la supervivencia libre de progresión de los pacientes con NSCLC avanzado o metastásico cuando reciben tratamiento con la combinación de TAS-114/S-1 en comparación con S-1 en pacientes con tumores sólidos avanzados para los que no existe tratamiento estándar |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate the OS, overall response rate (ORR), disease control rate (DCR), and duration of response (DR).
- To investigate the safety and tolerability |
-Investigar la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global (TRG), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la duración de la respuesta (DR).
-Investigar la seguridad y la tolerabilidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| 1. Pharmacogenomic sub-study |
| Sub-estudio farmacogenómico |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment in this study.
1. Provision of written informed consent consistent with International Council for Harmonisation
(ICH)-Good Clinical Practice (GCP) guidelines and respective local law;
2. Age ≥ 18 years old;
3. Histologically diagnosed or cytologically proven advanced or metastatic NSCLC patients, either Stage IIIB/Stage IV disease (according to Version 7 of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology), or recurrent disease following radiation therapy or surgical resection;
4. Patients who had received at least 2 prior therapies for advanced or metastatic disease condition, including platinum doublet and pemetrexed, docetaxel, or immunotherapy, and were refractory to or unable to tolerate their last prior therapy. For patients with known epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations or anaplastic lymphoma kinase translocations, and/or ROS1 rearrangements, appropriate targeted treatment should have been used. The following histological tumor types are also eligible to be included:
• Adenocarcinoma with bronchiolo-alveolar differentiation
• Large cell carcinoma
5. Tumor is locally advanced or metastatic and not suitable for surgery and radiotherapy is not indicated;
6. Measurable disease as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
criteria (Version 1.1, 2009);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1;
8. Predicted life expectancy of at least 3 months;
9. Able to take medications orally;
10. Adequate organ function as defined by:
• Adequate bone marrow function: absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3, hemoglobin
≥ 10.0 g/dL, platelets ≥ 100,000/mm3
• Adequate liver function: Total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN), aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (existent liver metastases
≤ 5 × ULN)
• Adequate renal function: Calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault Equation)
11. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test (urine or serum) within 7 days prior to starting the study drug. Both males and females must agree to use effective birth control during the study (prior to the first dose and for 6 months after the last dose) if conception is possible during this interval. Female patients are considered to not be of childbearing potential if they have a history of hysterectomy, or are post-menopausal defined as
no menses for 12 months without an alternative medical cause. For both males and females, see
Section 8.7.2 for definitions of contraceptive methods considered effective for this protocol;
12. Willing and able to comply with required scheduled visits and study procedures |
1. Presentación del consentimiento informado por escrito conforme a las normas del Consejo Internacional de Armonización (ICH) sobre Buena Práctica Clínica (BPC) y la correspondiente legislación local
2. Edad ≥ 18 años
3. Pacientes con NSCLC avanzado o metastásico con diagnóstico histológico o demostrado mediante citología, estadio IIIB/estadio IV de la enfermedad (conforme a la versión 7 del - Manual de Estadificación en Oncología Torácica de la Asociación Internacional para el estudio del Cáncer de pulmón) o enfermedad recidivante tras la radioterapia o la resección quirúrgica
4. Pacientes que hayan recibido como mínimo dos tratamientos anteriores para la enfermedad avanzada o metastásica, entre otros tratamientos dobles con platino y pemetrexed, docetaxel, o inmunoterapia, y que no respondieron al tratamiento o no pudieron tolerar el último tratamiento anterior. Para pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) conocidas o translocaciones de la cinasa por linfoma anaplásico o reordenamientos de ROS1, se debería haber utilizado el tratamiento dirigido pertinente. Los siguientes tipos de tumores histológicos también se considerarán aptos para su inclusion:
-Adenocarcinoma con diferenciación broquioloalveolar
-Carcinoma de células grandes
5.El tumor es localmente avanzado o metastásico y no es idóneo para cirugía y la radioterapia no está indicada.
6.Enfermedad medibleconforme se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (Versión 1.1, 2009).
7.Estado funcional 0 o 1 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8.Previsión de esperanza de vida de 3 meses como mínimo.
9.Capaz de tomar medicación por vía oral.
10.Función orgánica adecuada, definida mediante:
-Función adecuada de la médula ósea: cifra absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3, hemoglobina ≥ 10,0 g/dl, Plaquetas≥ 100.000/mm³
-Función hepática adecuada : bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN (si hay presencia de metástasis hepáticas ≤ 5 × LSN)
-Función renal adecuada : Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min (Ecuación de Cockcroft-Gault)
11.Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo (en orina o suero) efectuada en los 7 días previos a la administración del fármaco del estudio. Los varones y las mujeres deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio (antes de la primera dosis y durante los seis meses posteriores a la última dosis) si la concepción es posible durante dicho intervalo. Se considera que las pacientes femeninas no están en edad potencialmente fértil si presentan antecedentes de histerectomía o son posmenopáusicas, definido como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Consúltese el Apartado 8.7.2 para conocer las definiciones de los métodos anticonceptivos que se consideran eficaces en este protocolo tanto para varones como para mujeres.
12.El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir las visitas programadas y los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will be excluded from this study if any of the following criteria are met:
1. Treatment with any of the following within the specified time frame prior to the study drug administration:
• Major surgery within prior 4 weeks and minor surgery within 7 days;
• Radiotherapy for extended field within prior 4 weeks or limited field within prior 2 weeks;
• Any anticancer therapy or investigational agent within prior 3 weeks.
2. A serious illness or medical condition including but not limited to the following:
• Patients with brain or subdural metastases are not eligible unless they have completed local therapy and have discontinued the use of therapeutic corticosteroids and are stable for at least
1 month before study drug administration;
• Known leptomeningeal metastatic disease;
• Known acute or chronic active systemic infection;
• Any cardiac disease, such as myocardial infarction, unstable angina, symptomatic congestive heart failure (CHF) New York Heart Association (NYHA) class III or IV within the last
6 months. If > 6 months, cardiac function must be within normal limits and the patient must be free of cardiac-related symptoms;
• Chronic nausea, vomiting, or diarrhea considered to be clinically significant by investigator’s
discretion;
• Current or past severe lung disease (eg, interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, or severe emphysema);
• Pleural, peritoneal, or pericardial effusion which will require surgical intervention in the near term;
• Any history or presence of poorly controlled gastrointestinal (GI) disorders that could affect the absorption of the trial drug (eg, Crohn’s disease, ulcerative colitis);
• Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immune deficiency syndrome
(AIDS)-related illness, or chronic or acute hepatitis B or C;
• Any other clinically significant acute or chronic medical or psychiatric condition or any laboratory abnormality that may increase the risk associated with study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results;
• Poorly controlled (despite medication) or severe diabetes mellitus;
• Continuous systemic steroid administration (oral or intravenous);
• Other concurrent active cancer (synchronous double cancer or heterochronous double cancer with a disease-free interval of 3 years or shorter, excluding lesions consistent with intraepithelial cancer, ie, carcinoma in situ, or intramucosal cancer) that is assessed as cured
by local treatment.
3. Concomitant treatment with the following drugs that may interact with S-1:
• Sorivudine, brivudine, uracil, eniluracil, folinate/folinic acid, (enhance S-1 activity);
• Cimetidine, dipyridamole, and nitroimidazoles, including metronidazole and misonidazole
(may enhance S-1 activity);
• Methotrexate (may enhance S-1 activity);
• Clozapine (may increase risk and severity of hematologic toxicity with S-1);
• Allopurinol (may diminish S-1 activity);
• Phenytoin (S-1 may enhance phenytoin activity);
• Flucytosine, a fluorinated pyrimidine antifungal agent (may enhance S-1 activity);
• Coumarin-derivative anticoagulant (S-1 may enhance activity of coumarin-derivative anticoagulant);
4. Known hypersensitivity to S-1 or its metabolites (eg, 5-FU);
5. Previous use of TAS-114, S-1, and 5-FU drugs;
6. A pregnant or lactating female or possibly pregnant women, or men or women wishing to have children during the study period;
7. A judgment of the investigator that the patient is inappropriate for study participation |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1.Haber recibido alguno de los tratamientos siguientes dentro del periodo especificado antes de la administración del fármaco del estudio:
•Cirugía mayor en las cuatro semanas anteriores y cirugía menor en los 7 días anteriores;
•Radioterapia por campo ampliado en las cuatro semanas anteriores o por campo limitado en las dos semanas anteriores;
•Cualquier tratamiento antineoplásico o fármaco en fase de investigación clínica en las tres semanas anteriores.
2.Presencia de cualquier enfermedad o afección grave,incluyendo pero no limitando las siguientes:
•Pacientes con metástasis cerebrales o subdurales no son aptos a menos que hayan finalizado el tratamiento local y hayan suspendido el uso de corticosteroides terapéuticos y estén estables durante al menos un mes antes de la administración del fármaco del estudio;
•Enfermedad metastásica leptomenígea conocida;
•Infección sistémica activa crónica o aguda conocida;
•Cualquier cardiopatía, como infarto de miocardio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA) en los últimos seis meses. Si ha sido hace más de seis meses, la función cardiaca debe encontrarse dentro de la normalidad y el paciente no debe presentar síntomas cardiacos
•Náuseas, vómitos o diarrea crónicos considerados clínicamente significativos a discreción del investigador;
•Enfermedad pulmonar actual o pasada importante (por ej., neumonía intersticial, fibrosis pulmonar o enfisema pulmonar intenso);
•Derrame pleural, peritoneal o pericárdico que necesite intervención quirúrgica en breve;
•Antecedentes o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que podrían afectar a la absorción del fármaco del estudio (por ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa);
•Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido conocidos, o hepatitis B o C crónica o aguda;
•Cualquier otra enfermedad médica o psiquiátrica crónica o aguda clínicamente significativa o alteración analítica que aumente el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio o interfiera con la interpretación de los resultados del estudio;
•Diabetes mellitus mal controlada (a pesar de la medicación) o diabetes mellitus intensa;
•Administración de esteroides sistémicos continuos (oral o intravenoso);
•Otro tipo de cáncer activo y simultáneo (cáncer doble sincrónico o cáncer doble heterocrónico con un intervalo libre de enfermedad de tres años o menor, que excluye las lesiones indicativas de cáncer intraepitelial, es decir, carcinoma in situ o cáncer intramucoso) que se evalúe como curado mediante tratamiento local.
3. El tratamiento concomitante con los fármacos siguientes pueden interactuar con S-1:
•Sorivudina, brivudina, uracilo, eniluracilo, folinato/ácido folínico (potencian la actividad de S-1);
•Cimetidina, dipiridamol, y nitroimidazoles incluyendo metronidazol y misonidazol (pueden potenciar la actividad de S-1);
•Metotrexato (puede potenciar la actividad de S-1);
•Clozapina (puede aumentar el riesgo y la intensidad de la toxicidad hematológica con S-1);
•Alopurinol (puede reducir la actividad de S-1);
•Fenitoína (S-1 puede aumentar la actividad de la fenitoína);
•Flucitosina, un antifúngico pirimidínico fluorinado (puede potenciar la actividad de S-1);
•Anticoagulantes derivados de la cumarina (S-1 puede potenciar la actividad de los anticoagulantes derivados de la cumarina);
4.Hipersensibilidad conocida a S-1 o a sus metabolitos (por ej., 5-FU);
5.Uso anterior de TAS-114, S1 y fármacos de 5-FU;
6.Las pacientes embarazadas, en periodo de lactancia o posiblemente embarazadas o los hombres o mujeres que deseen tener hijos durante el periodo del estudio;
7.La opinión del investigador de que el paciente no es adecuado para participar en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival |
| Supervivencia libre de progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day of randomization to the start of disease progression or death (any cause), whichever occurs first |
| Desde el día de la randomización hasta el comienzo de la progression de la enfermedad o muerte (por cualquier causa), lo que tenga lugar primero |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Survival, overall response rate, disease control rate, duration of response, safety, and tolerability |
| Supervivencia global, la tasa de respuesta global, la tasa de control de la enfermedad y la duración de la respuesta, seguridad la tolerabilidad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day of randomization to any cause of death or disease progression |
| Desde el día de randomización hasta cualquier causa de muerte o progression de la enfermedad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Croatia |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| For the purpose of the final analyses, the study will be considered completed when all patients have discontinued from treatment or a minimum of 12 months from the date of the first day of treatment with TAS-114/S-1 or S-1 of the last patient enrolled or until the target number of events (deaths, n=80) is reached, whichever occurs first |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 16 |
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