Clinical Trial Results:
A Multicentre, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled, Parallel Group, Single-dose Design to Determine the Efficacy and Safety of Intravenous NA-1 in Subjects with Acute Ischemic Stroke Undergoing Endovascular Thrombectomy (ESCAPE-NA1 Trial)
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Summary
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EudraCT number |
2016-001826-33 |
Trial protocol |
IE GB DE |
Global end of trial date |
20 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Nov 2020
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First version publication date |
26 Nov 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NA-1-007
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02930018 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
NoNO Inc.
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Sponsor organisation address |
479A Wellington Street West, Toronto, Canada, M5V 1E7
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Public contact |
Michael Tymianski, NoNO Inc., +1 4165831687, mtymianski@nonoinc.ca
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Scientific contact |
Michael Tymianski, NoNO Inc., +1 4165831687, mtymianski@nonoinc.ca
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Nov 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the efficacy of the neuroprotectant, Nerinetide, in reducing global disability in subjects with major AIS with a small established infarct core and with good collateral circulation selected for endovascular revascularization.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in substantial compliance with the principles and requirements of the International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) regulations/guidelines, Canadian Food and Drug Regulations, United States Code of Federal Regulations (CFR; including Title 21 Parts 50, 54, 56, and 312), the Declaration of Helsinki and the Canadian Tri-Council Policy Statement on Ethical Conduct for Research involving Humans (2), where applicable.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 505
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 76
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 414
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Worldwide total number of subjects |
1105
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EEA total number of subjects |
101
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
398
|
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From 65 to 84 years |
578
|
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85 years and over |
129
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Recruitment
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Recruitment details |
Between 01 March 2017 and 12 August 2019, 1105 subjects were randomized to receive nerinetide or placebo at 48 sites in Canada, US, Germany, Ireland, Sweden, United Kingdom, Australia and the Republic of Korea. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with acute ischaemic stroke who were selected to undergo EVT were randomized (1:1) to receive a single intravenous dose of nerinetide (NA-1) or placebo. All patients underwent endovascular thrombectomy and received alteplase in usual care when indicated. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Nerinetide (NA-1) | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single intravenous infusion of nerinetide over 10 ± 1 minutes. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nerinetide
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Investigational medicinal product code |
NA-1
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2.6 mg/kg of active drug (up to a maximum of 270 mg), as a single 10 ±1minute IV infusion.
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single intravenous infusion of placebo over 10 ± 1 minutes. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Phosphate Buffered Saline of equivalent volume given as single 10 ±1minute IV infusion.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Nerinetide (NA-1)
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Reporting group description |
Subjects received a single intravenous infusion of nerinetide over 10 ± 1 minutes. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a single intravenous infusion of placebo over 10 ± 1 minutes. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nerinetide (NA-1)
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Reporting group description |
Subjects received a single intravenous infusion of nerinetide over 10 ± 1 minutes. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a single intravenous infusion of placebo over 10 ± 1 minutes. | ||
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End point title |
Modified Rankin Score (mRS) | |||||||||
End point description |
Overall proportion of subjects experiencing a favorable functional outcome 90 days post-randomization, defined as 0 to 2 on the mRS. The primary hypothesis was that administration of nerinetide (NA-1) would result in an increase in the proportion of responders. The primary analysis was a Wald test for treatment group difference in the primary outcome from a logistic regression adjusted for the 2
stratification variables (alteplase use, first declared thrombectomy device), and the 6 covariates used in the minimization. The trial was designed to have 80% power to detect an 8.7% absolute difference between groups.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
90 days
|
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|
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Statistical analysis title |
mRS on ITT population | |||||||||
Comparison groups |
Placebo v Nerinetide (NA-1)
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1105
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [1] | |||||||||
P-value |
= 0.335 [2] | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.146
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.869 | |||||||||
upper limit |
1.511 | |||||||||
| Notes [1] - Primary outcome was not met in the trial population as a whole, possibly due to a drug-drug interaction between nerinetide and alteplase, as evidenced by a large absolute benefit which was observed for patients who received nerinetide and were not treated with usual care alteplase. The biological plausibility of this hypothesis was supported by pharmacokinetic data obtained from trial participants. [2] - 2 sided 0.05 significance level |
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|
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End point title |
National Institutes of Health Stroke Score (NIHSS) | |||||||||
End point description |
Proportion of subjects with good neurological outcome, as defined by a score of 0-2 on the NIHSS at Day 90 or the last rating.
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
90 Days or the last rating
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Statistical analysis title |
NIHSS on ITT Population | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
1105
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [3] | |||||||||
P-value |
= 0.866 [4] | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.024
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.781 | |||||||||
upper limit |
1.342 | |||||||||
| Notes [3] - Same comment as for the Primary Outcome [4] - 2 sided 0.05 significance level. |
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End point title |
Mortality Rate | |||||||||
End point description |
A reduction in mortality rate, as defined by event rate (%) for mortality over the 90-day study period
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
90 Days
|
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Statistical analysis title |
Mortality on ITT population | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1105
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [5] | |||||||||
P-value |
= 0.199 [6] | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.776
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.527 | |||||||||
upper limit |
1.143 | |||||||||
| Notes [5] - Same comment as for the Primary Outcome [6] - 2 sided 0.05 significance level |
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|
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End point title |
Primary Outcome (mRS) in the No-Alteplase Sub-group | |||||||||
End point description |
Overall proportion of subjects experiencing a favorable functional outcome 90 days post-randomization, defined as 0 to 2 on the mRS in the sub-group of participants not treated with alteplase as part of
standard-of-care
|
|||||||||
End point type |
Post-hoc
|
|||||||||
End point timeframe |
90 days
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
mRS in the No-Alteplase Sub-group | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
446
|
|||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [7] | |||||||||
P-value |
= 0.028 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.657
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
1.055 | |||||||||
upper limit |
2.603 | |||||||||
| Notes [7] - The unadjusted absolute risk difference in the no-alteplase subgroup was 9.6% (the relative risk difference was 19.3%). |
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|
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End point title |
Primary Outcome (mRS) in the Alteplase Sub-group | |||||||||
End point description |
Overall proportion of subjects experiencing a favorable functional outcome 90 days post-randomization, defined as 0 to 2 on the mRS in the sub-group of participants treated with alteplase as part of standard-of-care
|
|||||||||
End point type |
Post-hoc
|
|||||||||
End point timeframe |
90 days
|
|||||||||
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Statistical analysis title |
mRS in the Alteplase group | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
659
|
|||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [8] | |||||||||
P-value |
= 0.529 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.887
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.612 | |||||||||
upper limit |
1.286 | |||||||||
| Notes [8] - Treatment effect was not observed in the alteplase group, possibly due to a drug-drug interaction between nerinetide and alteplase, as evidenced by a large absolute benefit which was observed for patients who received nerinetide and were not treated with usualcare alteplase. The biological plausibility of this hypothesis was supported by pharmacokinetic data obtained from trial participants. |
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End point title |
NIHSS in the No-Alteplase Sub-group | |||||||||
End point description |
Proportion of subjects with good neurological outcome, as defined by a score of 0-2 on the NIHSS at Day 90 or the last rating in the sub-group of participants not treated with alteplase as part of standard-of-care
|
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End point type |
Post-hoc
|
|||||||||
End point timeframe |
90 days or last rating
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Statistical analysis title |
NIHSS in No-Alteplase sub-group | |||||||||
Comparison groups |
Placebo v Nerinetide (NA-1)
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
446
|
|||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.088 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.482
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.943 | |||||||||
upper limit |
2.329 | |||||||||
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End point title |
NIHSS in the Alteplase Sub-group | |||||||||
End point description |
Proportion of subjects with good neurological outcome, as defined by a score of 0-2 on the NIHSS at Day 90 or the last rating in the sub-group of participants treated with alteplase as part of standard-of-care
|
|||||||||
End point type |
Post-hoc
|
|||||||||
End point timeframe |
90 days or last rating
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
NIHSS in the Alteplase sub-group | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
659
|
|||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.181 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.782
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.545 | |||||||||
upper limit |
1.121 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Mortality Rate in the No-Alteplase Sub-group | |||||||||
End point description |
A reduction in mortality rate, as defined by event rate (%) for mortality over the 90-day study period in the sub-group of participants not treated with alteplase as part of standard-of-care
|
|||||||||
End point type |
Post-hoc
|
|||||||||
End point timeframe |
90 days
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
Mortality Rate in the No-Alteplase Sub-group | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
446
|
|||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [9] | |||||||||
P-value |
= 0.055 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.572
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.323 | |||||||||
upper limit |
1.013 | |||||||||
| Notes [9] - The unadjusted absolute reduction in mortality rate was 7.5% (relative difference of 39.7%). |
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|
||||||||||
End point title |
Mortality Rate in the Alteplase Sub-group | |||||||||
End point description |
A reduction in mortality rate, as defined by event rate (%) for mortality over the 90-day study period in the sub-group of participants treated with alteplase as part of standard-of-care
|
|||||||||
End point type |
Post-hoc
|
|||||||||
End point timeframe |
90 days
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Mortality Rate in the Alteplase Sub-group | |||||||||
Comparison groups |
Nerinetide (NA-1) v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
659
|
|||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.869 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.05
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.588 | |||||||||
upper limit |
1.874 | |||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events occurring within 30 days of randomization and all Serious Adverse Events up to the end of study visit (Day 90 visit or death) or until the subject was deemed "lost to follow-up" were reported.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse Events of Special Interest (AESI) were collected, and included any Adverse Event occurred within 2 hours of end of drug infusion. Serious Adverse Events (SAEs) exceeding 1% in frequency were reported. SAEs occurred at a frequency of less than 1% (<1%) were grouped and reported as 'All SAEs <1%' in each SOC.
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
Nerinetide
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Apr 2019 |
Amendment to protocol included changes which were made in order to address the requests obtained from the German Health Authorities (BfArM) and the applicable ethics committee during their review of the clinical trial application: •Clarifying the specific procedure for inclusion of subjects by the investigator where local regulations and ethics allow (Inclusion Criteria #9 - informed consent). •Clarification to Exclusion Criteria #8 on possible contraindications to iodinated contrast preventing endovascular intervention. •Additional IDMC review at 300 subjects •Removal of the CTA imaging procedure at 2-8 hours in subjects who did not complete a digital subtraction cerebral angiogram, as not standard of care in all regions. •Clarification on maximum dosing to reflect the dosing for subjects weighing 105-120 kg. There is no change to the actual dosing of the drug as used in the trial. •Align Protocol Section 11 (STATISTICS) with the Statistical Analysis Plan •Provide clarification on the conduct of laboratory testing and the collection of pre-morbid mRS. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32087818 |
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