| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NSCLC patients |
| pacientes con CPNM |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer called "non small cell lung cancer (NSCLC)" |
| cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the best strategy for delivering osimertinib (AZD9291) in NSCLC patients with EGFR mutation. The objective is assessed by Progression Free Survival rate at 18 months (PFSR-18). |
| Evaluar la mejor estrategia de administración de osimertinib (AZD9291) en pacientes con CPNM y mutación del EGFR. El objetivo se analizará mediante la tasa de supervivencia libre de progresión a los 18 meses (TSLP-18). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate PFS on osimertinib measured from randomization by RECIST criteria 1.1
• To evaluate PFS measured from switching to osimertinib by RECIST criteria 1.1
• To determine the proportion of patients receiving osimertinib based on the determination of cfDNA T790M mutation positive.
• To evaluate PFS-2 (defined as the sum of the PFS to gefitinib and the PFS to osimertinib treatment).
• To evaluate Overall Response Rate (ORR) to osimertinib.
• To evaluate the Treatment duration.
• To evaluate Time to progression (TTP) on osimertinib (measured from switching to osimertinib).
• To evaluate Overall Survival (OS).
• To evaluate Time to radiological brain progression (TTBP).
• Safety |
♦ Evaluar la SLP durante el tratamiento con osimertinib determinada a partir de la aleatorización a través de los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
♦ Evaluar la SLP determinada a partir del cambio a osimertinib según los criterios RECIST 1.1.
♦ Determinar la proporción de pacientes que reciben osimertinib en base a la determinación de la mutación positiva T790M en el ADN libre de células (ADNlc).
♦ Evaluar la SLP-2 (que se define como la suma de la SLP de gefitinib y la SLP de osimertinib).
♦ Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) a osimertinib.
♦ Evaluar la duración del tratamiento.
♦ Evaluar el tiempo hasta la progresión (TP) durante el tratamiento con osimertinib (determinado desde el cambio a osimertinib).
♦ Evaluar la supervivencia global (SG).
♦ Evaluar el tiempo hasta la progresión cerebral radiológica (TPCR).
♦ Seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Registration
• Pathological diagnosis of adenocarcinoma of the lung carrying common EGFR activating mutations associated with EGFR-TKI sensitivity (Del19 or L858R); performed locally; no other EGFR mutations will be allowed. In case of other (than EGFR) concomitant mutations, discussion with EORTC Headquartes is mandatory;
• Stage IV NSCLC;
• Blood sample available for cfDNA EGFR T790M central testing;
• Adequate tissue sample in quantity and quality for translational research;
• Age ≥18 years;
• EGFR TKI treatment-naïve eligible to receive first-line treatment with EGFR TKI;
• Prior adjuvant and neo-adjuvant therapy is permitted (chemotherapy, radiotherapy, investigational agents) if performed more than 12 months before registration;
• Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
Randomization
• Report of adequacy sample for cfDNA EGFR T790M test by central laboratory;
• Prior palliative radiotherapy or surgical procedures are allowed if completed at least 4 weeks before randomization;
• Patients with brain metastases are allowed provided they are stable (i.e. without evidence of progression by imaging for at least two weeks prior to the first dose of trial treatment and without deterioration of any neurologic symptoms), and have not received steroids for at least 7 days before randomization;
•Baseline tumor assessment scans are done within 21 days before randomization
• Evaluable disease as defined below;
• At least one lesion, not previously irradiated and not chosen for biopsy during the study screening period, that can be accurately measured at baseline as ≥10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have a short axis of ≥15 mm) with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), and which is suitable for accurate repeated measurements.
• WHO Performance Status 0-2, with no clinically significant deterioration over the previous 2 weeks and a minimum life expectancy of 12 weeks;
• Adequate bone marrow, renal, hepatic and liver function within 21 days form randomization and defined in the protocol;
• No significant comorbidity that according to the investigator would hamper the participation on the trial;
• Female patients should be using adequate contraceptive measures, as defined by the investigator, during the treatment until 2 months after last dose of osimertinib. They should not be breastfeeding, and must have a negative pregnancy test (serum or urine) prior to first dose of study drug (within 72 hours); or female patients must have an evidence of non-child-bearing potential by fulfilling one of the criteria defined in the protocol at screening;
• Male patients should be willing to use barrier contraception, i.e., condoms as defined by the investigator, during the treatment until 4 months after last dose of osimertinib;
• Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
Registro
♦ Diagnóstico patológico de adenocarcinoma de pulmón con mutaciones activadoras del EGFR asociadas a la sensibilidad a TKI del EGFR (Del19 o L858R), efectuado a nivel local; no se permitirán otras mutaciones del EGFR. En caso de otras mutaciones simultáneas (distintas de EGFR), es obligatorio comentarlo con la sede de la EORTC.
♦ CPCNP estadio IV.
♦ Muestra de sangre disponible para análisis central de la mutación T790M del EGFR en ADNlc.
♦ Muestra de tejido en cantidad y calidad suficientes para la investigación traslacional.
♦ Edad ≥ 18 años.
♦ Sin tratamiento previo con TKI del EGFR y apto para recibir una primera línea de tratamiento con TKI del EGFR
♦ Se permiten tratamientos anteriores adyuvantes y neoadyuvantes (quimioterapia, radioterapia, fármacos experimentales), si se han recibido más de 12 meses antes del registro.
♦ Antes del registro del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme a las ICH/BPC y a los reglamentos nacionales/locales.
Aleatorización
♦ Declaración de disponer de una muestra suficiente para que el laboratorio central pueda analizar la mutación T790M en el EGFR en ADNlc.
♦ Se permite radioterapia paliativa o procedimientos quirúrgicos si se han terminado como mínimo 4 semanas antes de la aleatorización.
♦ Se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales si están estables (es decir, sin indicios de progresión según las pruebas de diagnóstico por la imagen como mínimo en las dos semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y sin empeoramiento de los síntomas neurológicos) y que no hayan recibido corticoesteroides como mínimo durante los 7 días anteriores a la randomización
♦ Enfermedad evaluable según lo definido a continuación.
♦ Como mínimo, una lesión que no haya sido previamente irradiada ni elegida para biopsia durante la fase de selección del estudio, que pueda medirse mediante TAC o RM con precisión al inicio, con ≥ 10 mm en su diámetro más largo (salvo los ganglios linfáticos, que deben presentar un eje corto ≥ 15 mm) y que sea adecuada para realizar mediciones repetidas precisas.
♦ Estado funcional según la OMS entre 0 y 2, sin empeoramiento clínicamente significativo durante las 2 semanas previas y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
♦ Función medular, renal y hepática suficiente en el plazo de los 21 días anteriores a la aleatorización, que se define en el protocolo
♦ Sin comorbilidades significativas que según el investigador pudieran obstaculizar la participación en el ensayo.
♦ Las pacientes deberán utilizar métodos anticonceptivos adecuados según lo definido por el investigador durante el tratamiento y hasta 2 meses después de la última dosis de osimertinib. Las pacientes no deben estar en período de lactancia, y el resultado de la prueba de embarazo (suero o sangre) realizada antes de la primera dosis del fármaco del estudio (en un plazo de 72 horas) debe ser negativo; o bien, las pacientes deben demostrar su incapacidad para concebir al cumplir alguno de los criterios como definido en el protocolo en la selección
♦ Los pacientes del sexo masculino deberán estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (preservativos) según lo definido por el investigador durante el tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis de osimertinib.
♦ Ausencia de cualquier afección psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera potencialmente afectar al cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas afecciones deben comentarse con el paciente antes de llevar a cabo el registro en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Prior treatment with any systemic anti-cancer therapy for locally advanced/metastatic NSCLC including chemotherapy, biologic therapy, immunotherapy, or any investigational drug;
• Prior treatment with an EGFR-TKI;
• Major surgery (excluding placement of vascular access) within 4 weeks before randomization;
• Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks before randomization.
• Patients currently receiving (or unable to stop use at least 1 week prior to receiving the first dose of study drug) medications or herbal supplements known to be potent inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4 ; antiacids could be taken in a time-separate manner, at least 8 hours from gefitinb;
• Other anti-cancer therapies and alternative medications such as homeopathie, etc;
• Treatment with an investigational drug within five half-lives of the compound or any of its related material, if known;
• Leptomeningeal carcinomatosis; spinal cord compression;
• Any unresolved toxicities from prior systemic therapy (e.g., adjuvant chemotherapy) greater than CTCAE grade 2 at the time of randomization;
• Patients will not be eligible if they have evidence of active malignancy (other than non-melanoma skin cancer or localized cervical cancer or localised and presumed cured prostatic cancer) within 2 years before randomization and are not receiving specific treatment for these malignancies at baseline assessment;
• Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardise compliance with the protocol;
• Active infection including hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency virus (HIV). Active infection will include any patients receiving intravenous treatment for infection; active hepatitis B infection will, at a minimum, include all patients who are Hepatitis B surface antigen positive (HbsAg positive) based on serology assessment. Screening for chronic conditions is not required;
• Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product, or previous significant gastrointestinal resection that would preclude adequate absorption of osimertinib or gefitinib;
• Mean resting corrected QT interval (QTc) >470 msec, obtained from 3 ECGs using local clinic ECG machine-derived QTcF value
• Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG, e.g., complete left bundle branch block, third-degree heart block, second-degree heart block, PR interval >250 msec or history of episodes of bradycardia (<50 BPM);
• Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalaemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval.
•Abnormal cardiac function: LVEF <50% (assessed by MUGA or ECHO)
• Past medical history of ILD (Interstitial Lung Disease), drug-induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD |
♦ Tratamiento previo con cualquier antineoplásico sistémico para el CPNM localmente avanzado/metastásico, incluyendo quimioterapia, tratamiento biológico, inmunoterapia, o cualquier fármaco experimental.
♦ Tratamiento anterior con un TKI del EGFR.
♦ Cirugía mayor (excepto la colocación de un acceso vascular) en las 4 semanas anteriores a la. a la randomización
♦ Radioterapia superior al 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación en las 4 semanas anteriores a la a la randomización
♦ Pacientes que actualmente reciben (o no han podido suspender el uso como mínimo 1 semana antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio) medicamentos o suplementos a base de hierbas conocidos por ser inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4; se pueden tomar antiácidos con un intervalo de tiempo mínimo de 8 horas después de la toma de gefitinib.
♦ Otros tratamientos antineoplásicos y alternativos tales como la homeopatía, etc.
♦ Tratamiento con un fármaco experimental en el plazo de cinco semividas del compuesto o de sus componentes relacionados, si se conocen.
♦ Carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
♦ Cualquier toxicidad no resuelta derivada de tratamientos sistémicos anteriores (p. ej., quimioterapia adyuvante) superior al grado 2 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (CTCAE) en el momento de la randomización.
♦ Los pacientes no serán aptos si presentan indicios de neoplasias malignas activas (excepto el cáncer de piel no melanoma, cáncer cervicouterino localizado o cáncer de próstata localizado presuntamente curado) en los 2 años anteriores a la randomización y que no estén recibiendo tratamiento específico para estas neoplasias malignas en la evaluación inicial.
♦ Cualquier indicio de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo la hipertensión no controlada y diátesis hemorrágicas activas, que, según la opinión del investigador, harían poco aconsejable la participación del paciente en el ensayo o pondrían en peligro el cumplimiento del protocol
♦infección activa incluyendo hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las infecciones activas incluirán a todos los pacientes que reciban tratamiento intravenoso para la infección; la infección activa por el virus de la hepatitis B incluirá como mínimo a todos los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs positivo) en base a las evaluaciones serológicas. No es necesaria la selección de enfermedades crónicas.
♦ Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado, o resección gastrointestinal significativa anterior que impida la absorción adecuada de osimertinib o gefitinib.
♦ Media del intervalo QT corregido en reposo (QTc) > 470 ms, obtenida a partir de 3 ECG y utilizando el valor QTcF derivado del electrocardiógrafo de cada centro.
♦ Cualquier anomalía de interés clínico en el ritmo, conducción o morfología del ECG en reposo, p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms o antecedentes de episodios de bradicardia (< 50 lpm).
♦ Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc, riesgo de acontecimientos arrítmicos tales como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, muerte súbita sin causa aparente en familiares de primer grado menores de 40 años de edad o toma simultánea de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.
♦ Alteración del funcionalismo cardíaco: FEVI < 50% (evaluada por ventriculografía o ecocardiograma)
♦ Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonía por radiación que necesitó tratamiento con corticoesteroides o indicios de EPI activa clínicamente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| progression free survival rate |
| la tasa de supervivencia libre de progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 18 months |
| a los 18 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS measured from switching to osimertinib by RECIST criteria 1.1
2. Proportion of patients receiving osimertinib based on the determination of cfDNA T790M mutation positive.
3. Time to progression on osimertinib.
4. PFS-2 (defined as the sum of the PFS to gefitinib and the PFS to osimertinib).
5. Overall Response Rate (ORR) to osimertinib.
6. Treatment duration.
7. Overall Survival (OS).
8. Time to radiological brain progression (TTBP).
9. Safety |
1. SLP determinada a partir del cambio a osimertinib según los criterios RECIST 1.1
2.proporción de pacientes que reciben osimertinib en base a la determinación de la mutación positiva T790M en el ADN libre de células (ADNlc)
3.tiempo hasta la progresión (TP) durante el tratamiento con osimertinib
4.SLP-2 (que se define como la suma de la SLP de gefitinib y la SLP de osimertinib)
5.tasa de respuesta global (TRG) a osimertinib
6.duración del tratamiento
7.supervivencia global (SG).
8.tiempo hasta la progresión cerebral radiológica (TPCR)
9.Seguridad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.the time interval between the date of randomization and the date of disease progression or death
2.number of patients receiving at least 1 dose of osimertinib based on the determination of cfDNA T790M (positive mutation).
3.time interval between the date receiving osimertinib and the date of disease progression
4.time between randomization and the 2nd PD or death
5.overall rate including patients with documented complete response (CR) or partial response (PR)
6.from the time of randomization until the treatment stops.
7. time interval between the date of randomization and the date of death from any cause.
8.time interval between the randomization and the date of radiological brain progression
9.from randomization until resolution or stabilization. |
1.Intervalo entre la aleatorización y la progresión o la muerte
2.Número de pacientes que recibieron al menos 1 dosis de osimertinib basado en la determinación de ADNlc T790M
3.Intervalo entre la recepción de osimertinib y progresión
4.Intervalo entre la aleatorización y la segunda progresión o la muerte
5.Tasa global incluyendo pacientes con RC docmentadas o con RP
6.Desde el momento de la aleatorización hasta el fin del tratamiento
7.Intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
8.Intervalo entre la aleatorización y la progresión cerebral radiológica
9.Desde la aleatorización hasta la resolución o la estabilización |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Slovenia |
| Spain |
| United Kingdom |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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