E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Histological confirmed endometrial cancer of endometrioid type. Mixed tumor histology is allowed if the non-endometrioid component is less than 5%. Tumour must be estrogen receptor positive. |
Cáncer endometrial de tipo endometrioide confirmado histológicamente. Se permite la histología de tumor mixta si el componente no endometrioide es menos del 5%. El tumor debe de ser receptor de estrógeno positivo (≥10%). |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with advanced endometrial cancer |
Pacientes con cáncer endometrial avanzado |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014741 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014733 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014734 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10014735 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014736 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014740 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The overall objective is to obtain preliminary but not conclusive evidence of efficacy of palbociclib-letrozole combination in comparison to placebo-letrozole combination therapy in the treatment of ER+ advanced or relapsed endometrial cancer. The primary objective is therefore to prolong Progression-Free Survival (PFS). |
El objetivo general es obtener una evidencia preliminar, aunque no definitiva, de la eficacia de la combinación palbociclib-letrozol en comparación con la combinación placebo-letrozol en el tratamiento del cáncer endometrial avanzado o en recaída ER+..
El objetivo general es prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To prolong PFS in sub-populations. To increase objective response rate (ORR). To increase disease control rate (DCR). To prolong time to first subsequent therapy (TFST). To prolong Progression-Free Survival 2 (PFS2). To prolong time to second subsequent therapy (TSST). To register Patient Reported Outcomes (PROs). To register safety and tolerability. To register overall survival (OS). To evaluate the prognostic and predictive values of tumour biomarkers for Cycline A regarding primary outcome. To analyse the correlation of PFS with retinoblastoma protein-expressing tumours. Other TR related objectives are to be added. |
- Prolongar la supervivencia libre de progresión en sub-poblaciones. - Incrementar la tasa de respuesta objetiva (TRO). - Incrementar la tasa de control de la enfermedad (TCE). - Prolongar el tiempo hasta la primera terapia subsiguiente (TPTS). - Prolongar la supervivencia libre de progresión 2 (SLP2). - Prolongar el tiempo hasta la segunda terapia subsiguiente (TSTS). - Registrar los resultados reportados del paciente (RRP). - Registrar la seguridad y la tolerabilidad. - Registrar la supervivencia global (SG). - Evaluar los valores pronósticos y predictivos de los biomarcadores tumorales para Ciclina A en relación con el resultado principal. - Analizar la correlación de la SLP con los tumores que expresan proteína retinoblastoma. - Otros objetivos relacionados con la investigación traslacional serán añadidos. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological confirmed endometrial cancer of endometrioid type. Mixed tumor histology is allowed if the non-endometrioid component is less than 5%. Tumour must be estrogen receptor positive. 2. Patients may have received adjuvant chemotherapy for stage 1 or 2. 3. Patients may have received any lines of chemotherapy for primary advanced (stage 3-4) or relapsed disease. 4. Patients may have received external beam radiotherapy, brachytherapy, and surgery. 5. Patient may have received maximum one line of endocrine therapy containing MPA/Megace only. Disease Status: 6. measureable disease or evaluable disease on CT scan according to RECIST 1.1 outside irradiated field. 7. Patients must give informed consent . 8. ECOG performance status (PS) of 0-1 (appendix 2). 9. Serum albumin ≥ 30g/l. 10. Adequate bone-marrow, renal and hepatic function: ii. Hepatic function: total bilirubin within normal limits; ALT and AST ≤ 1.5 x ULN in patients without liver metastasis. For patients with liver metastasis: total bilirubin within normal limits, ALT or AST ≤ 2.5 x ULN. ii. Coagulation parameters: INR < 2 x ULN; activated partial thromboplastin time (APTT) < 1.5 x ULN in the absence of therapeutic anticoagulation. iii. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; platelets ≥ 100 x 109L; haemoglobin ≥ 9.0 g/dL. iv. Glomerular Filtration Rate (GFR) ≥40ml/min. (calculated using Cockroft & Gault equation, Jellife equation or measured by EDTA clearance). 11. Life expectancy of at least 12 weeks. 12. Patients must be fit to receive combination therapy . 13. Patient’s age >18 years. 14. Patient is post-menopausal (Patients under the age of 55 with intact ovaries shall undergo hormonal verification). 15. Patients with preserved reproductive capacity must have a negative pregnancy test (β-HCG test in urine or serum) prior to commencing study treatment. |
1. Cáncer endometrial de tipo endometrioide confirmado histológicamente. Se permite la histología de tumor mixta si el componente no endometrioide es menos del 5%. El tumor debe de ser receptor de estrógeno positivo 2. Las pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante para estadio 1 o 2. 3. Las pacientes pueden haber recibido cualquier número de líneas de quimioterapia para la enfermedad principal avanzada (estadio 3-4) o en recaída. 4. Las pacientes pueden haber recibido radioterapia de haz externo, braquiterapia, y cirugía. 5. La paciente puede haber recibido máximo una línea de terapia endocrina que contenga MPA/Megace solamente. 6. Enfermedad medible o enfermedad evaluable con escáner TAC según RECIST 1.1 fuera del campo irradiado. 7. Las pacientes deben dar el consentimiento informado. 8. Estado ECOG de 0-1 (apéndice 2). 9. Albumina en sangre ≥ 30 g/l. 10. Función de médula ósea, renal y hepática adecuadas: i. Función hepática: bilirrubina total dentro de los límites normales; ALT y AST ≤ 1,5 x LSN en pacientes sin metástasis hepáticas. Para pacientes con metástatis hepáticas: bilirrubina total dentro de los límites normales, ALT o AST ≤ 2,5 x LSN. ii. Parámetros de coagulación: INR ˂ 2 x LSN; tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ˂ 1,5 x LSN en la ausencia de anticoagulación terapéutica. iii. Recuento de neutrófilos absolutos (RNA) ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109 L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. iv. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 40 ml/min (calculada usando la ecuación de Cockroft & Gault, ecuación de Jellife o medida por aclaramiento EDTA). 11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas. 12. Las pacientes deben estar en condiciones para recibir terapia en combinación. 13. Edad de la paciente > 18 años. 14. La paciente está en postmenopausia (las pacientes por debajo de la edad de 55 con ovarios intactos pueden someterse a verificación hormonal 15. Las pacientes con capacidad reproductiva preservada deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba β-HCG en orina o sangre) antes de comenzar el tratamiento del ensayo. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non-endometrioid adenocarcinomas, sarcomas, small cell carcinoma with neuroendocrine differentiation or non-epithelial cancers. 2. Previous anti-cancer endocrine therapy other than MPA/Megace. This means that e.g. tamoxifen is not allowed prior to randomization. 3. Concurrent cancer therapy (the patient may receive a stable dose of corticosteroids during the course of the trial, as long as this was started at least 4 weeks prior to randomization). 4. Previous treatment with palbociclib or other CDK inhibitors. 5. Concurrent treatment with an investigational anticancer agent or participation in another anticancer clinical trial within 21 days prior to randomization. 6. Treatment within 21 days prior to randomization with any: • investigational drugs. • radiotherapy (Palliative radiotherapy may be permitted for symptomatic control of pain from bone metastases in extremities, provided that the radiotherapy does not involve target lesions, and the reason for the radiotherapy does not reflect progressive disease). • immunotherapy. • chemotherapy. • hormonal therapy. • biological therapy. 7. Major injuries or surgery within the past 21 days prior to randomization, with incomplete wound healing and/or planned surgery during the on-treatment trial period. 8. Previous malignant disease, except patients with previous malignant disease, for which the patient has been disease-free for at least three years prior to randomization. 9. Concurrent other malignant disease, except for curatively treated carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma of the skin. 10. Active infection or other serious underlying medical condition, which might prevent the patient from receiving treatment or to be followed. 11. Evidence of significant medical illness, abnormal laboratory finding or psychiatric illness/social situation that would, according to the Investigator’s judgment, makes the patient inappropriate for this trial. 12. Known hypersensitivity to the trial drugs, or to their excipients. 13. History of major thromboembolic event defined as: • Uncontrolled pulmonary embolism, defined as pulmonary embolism within 6 months prior to enrolment and/or recurrent pulmonary embolism (history of at least 2 events). • Deep venous thrombosis, though patients with stable therapeutic anticoagulation for more than three months prior to randomization are eligible for this trial. • Other related conditions, though patients with stable therapeutic anticoagulation for more than three months prior to randomization are eligible for this trial. 14. History of a cerebral vascular accident, transient ischemic attack or subarachnoid haemorrhage within the past 3 months prior to randomization. 15. History of clinically significant haemorrhage in the past 3 months prior to randomization. 16. Uncontrolled and/or symptomatic CNS metastasis or leptomeningeal carcinomatosis (dexamethasone/prednisone therapy will be allowed if administered as stable dose for at least one month prior to randomization). 17. Significant cardiovascular diseases, including uncontrolled hypertension (hypertension not controlled by medical therapy), uncontrolled clinically relevant cardiac arrhythmia, unstable angina or myocardial infarction within 6 months prior to randomization, congestive heart failure > NYHA III (appendix 8), severe peripheral vascular disease, clinically significant pericardial effusion. 18. Pregnancy or breastfeeding. 19. Patients with preserved reproductive capacity, unwilling to use a medically acceptable method of contraception for the duration of the trial and for 3 months after ended treatment. 20. Known active or chronic hepatitis C and/or B infection and/or HIV. 21. Persistence of clinically relevant grade 3-4 therapy related toxicity from previous chemotherapy and/or radiotherapy. 22. Gastrointestinal disorders or abnormalities that would interfere with absorption of the letrozole or palbociclib. 23. Unable or unwilling to swallow tablets/capsules. 24. Patients unable to be regularly followed for any reason (geographic, familiar, social, phycologic, housed in an institution eg. prison because of a court agreement or administrative order). 25. Subjects who are dependent on the sponsor/CRO or investigational site or on the investigator in any way. |
1. Adenocarcinomas no endometrioides, sarcomas, carcinoma de células pequeñas con diferenciación neuroendocrina o cánceres no epiteliales. 2. Terapia endocrina antineoplásica previa diferente a MPA/Megace. Esto significa que p. ej. Tamoxifeno no se permite antes de la aleatorización. 3. Terapia oncológica concurrente (la paciente puede recibir una dosis estable de corticoides durante el transcurso del ensayo, siempre y cuando esto se inicie al menos 4 semanas antes de la aleatorización). 4. Tratamiento previo con palbociclib u otros inhibidores CDK. 5. Tratamiento concurrente con un agente antineoplásico en investigación o la participación en otro ensayo clínico antineoplásico dentro de los 21 días antes de la aleatorización. 6. Tratamiento dentro de los 21 días antes de la aleatorización con cualquier: • Medicamento en investigación. • Radioterapia (la radioterapia paliativa puede permitirse para control sintomático del dolor de metástasis óseas en las extremidades, dado que la radioterapia no implique a las lesiones diana, y que la razón de la radioterapia no refleje enfermedad en progresión). • Inmunoterapia. • Quimioterapia. • Terapia hormonal. • Terapia biológica. 7. Lesiones o cirugías importantes dentro de los 21 días previos a la aleatorización, con cicatrización de heridas incompleta y/o cirugía planeada durante el periodo de tratamiento del ensayo. 8. Enfermedad maligna previa, excepto pacientes con enfermedad maligna previa, para la cual la paciente ha estado libre de enfermedad por al menos tres años antes de la aleatorización. 9. Otra enfermedad maligna concurrente, excepto para carcinoma in situ de cérvix tratado con intención curativa o carcinoma de células basales de piel. 10. Infección activa u otras condiciones médicas subyacentes graves, que pueden evitar que la paciente reciba tratamiento o sea seguida. 11. Evidencia de una enfermedad médica importante, un hallazgo de laboratorio anormal o una enfermedad psiquiátrica/situación social que haría, según el juicio del Investigador, que la paciente fuese inapropiada para este ensayo. 12. Hipersensibilidad conocida a los medicamentos del ensayo, o a sus excipientes. 13. Historial de un evento tromboembólico definido como: • Embolismo pulmonar no controlado, definido como embolismo pulmonar dentro de los 6 meses previos a la inclusión y/o embolismo pulmonar recurrente (historial de al menos 2 eventos). • Trombosis venosa profunda, aunque las pacientes con anticoagulación terapéutica estable por más de tres meses antes de la aletorización son elegibles para este ensayo. • Otras condiciones relacionadas, aunque las pacientes con anticoagulación terapéutica estable por más de tres meses antes de la aleatorización son elegibles para este ensayo. 14. Historial de un accidente vascular cerebral, infarto isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea dentro de los 3 meses previos a la aleatorización. 15. Historial de una hemorragia clínica significativa en los 3 meses previos a la aleatorización. 16. Metástasis no controlada y/o del SNC sintomática o carcinomatosis leptomeningea (la terapia con dexametasona/prednisona se permitirá si se administra como dosis estable por al menos un mes antes de la aleatorización). 17. Enfermedades cardiovasculares importantes, incluyendo hipertensión no controlada (hipertensión no controlada por terapia médica), arritmia cardiaca clínicamente relevante no controlada, angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, insuficiencia cardiaca congestiva > NYHA III (apéndice 8), enfermedad vascular periférica severa, efusión pericárdica clínicamente significativa. 18. Embarazo o lactancia. 19. Pacientes con capacidad reproductiva preservada, no dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable médicamente durante la duración del ensayo y por 3 meses después de que haya terminado el tratamiento. 20. Infección de hepatitis C y/o B conocida, activa o crónica, y/o VIH. 21. Persistencia de toxicidad grado 3-4 clínicamente relevante relacionada con la terapia, de quimioterapia y/o radioterapia previas. 22. Trastorno gastrointestinal o anormalidades que pudieran interferir con la absorción de letrozol o palbociclib. 23. Ser incapaz o no estar dispuesta a tragar pastillas/cápsulas. 24. Pacientes que no puedan ser seguidas regularmente por cualquier razón (geográfica, familiar, social, psicológica, interna en una institución, p. ej. Prisión, a causa de un acuerdo de la corte u orden administrativa). 25. Pacientes que sean dependientes del Promotor/CRO o del centro que lleva a cabo la investigación o del investigador, en cualquier forma. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS: time from date of randomization to date of progression or death. |
SLP: tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión o muerte. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis will be performed once 68 events are registered No interim analysis is planned |
El análisis se realizará una vez que se registren 68 eventos. No se prevé ningún análisis intermedio |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS of patients in sub-populations, as described under stratification factors. ORR according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 (RECIST) (appendix 5).
DCR: Complete Response, Partial Response or Stable Disease (CR+PR+SD). DCR for at least 12 weeks.
TFST: time from randomization to first subsequent therapy or death. PFS2: time from randomization to second subsequent disease progression or death. TSST: time from randomization to second subsequent therapy or death. PROs, eg. via QoL scores (appendix 3 and 4). Safety and tolerability in the two treatment arms, eg. Via adverse event (AE) registration. Compliance in the two treatment arms, eg. via patient diary. OS: The percentage of people in each of the two treatment arms, who are still alive 3,5 years after randomization. PFS with or without retinoblastoma protein-expressing tumours |
SLP de las pacientes en sub-poblaciones, tal y como se describe bajo factores de estratificación. TRO según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos 1.1 (RECIST) (apéndice 5).
TCE: Respuesta Completa, Respuesta Parcial o Enfermedad Estable (RC+RP+EE). TCE por al menos 12 semanas.
TPTS: tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia subsiguiente o muerte. SLP2: tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión de la enfermedad subsiguiente o muerte. TSTS: tiempo desde la aleatorización hasta la segunda terapia subsiguiente o muerte. RRP, p. ej., scores de QoL (apéndice 3 y 4). Seguridad y tolerabilidad en los dos brazos de tratamiento, p.ej. mediante el registro de acontecimientos adversos (AA). Cumplimiento en los dos brazos de tratamiento, p.ej. mediante el diario del paciente. SG: El porcentaje de personas en cada uno de los brazos de tratamiento que siguen vivas a los 3,5 años después de la aleatorización. SLP con o sin tumores que expresan proteína retinoblastoma |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Only after the primary end-point is mature |
Sólo después de que la variable primaria se desarrolle |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
15. October 2019 |
15 de Octubre 2019 |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |