| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated unresectable Pleural Mesothelioma |
| Mesotelioma pleurico non resecabile non precedentemente trattato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of mesothelial tissue in the lungs |
| Carcinoma del tessuto mesoteliale nei polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059518 |
| E.1.2 | Term | Pleural mesothelioma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare overall survival (OS) of nivolumab combined with
ipilimumab to pemetrexed plus cisplatin or carboplatin regimen as first
line treatment in patients with unresectable malignant pleural
mesothelioma. |
| Confrontare la sopravvivenza globale (overall survival, OS) di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a pemetrexed più un regime con cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the objective response rate (ORR) as determined by blinded
independent central review (BICR), of nivolumab combined with
ipilimumab and pemetrexed plus cisplatin or carboplatin as first line
treatment in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma.
- To assess the Disease Control Rate (DCR) as determined by BICR, of
nivolumab combined with ipilimumab and pemetrexed plus cisplatin or
carboplatin as first line treatment in patients with unresectable
malignant pleural mesothelioma.
- To assess progression free survival (PFS) as determined by BICR, of
nivolumab combined with ipilimumab and pemetrexed plus cisplatin or
carboplatin as first line treatment in patients with unresectable
malignant pleural mesothelioma.
- To evaluate whether PD-L1 expression is a predictive biomarker for
ORR, PFS, and OS. |
• Valutare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), determinato dal Comitato di revisione indipendente in cieco (Blinded Independent Committee Review, BICR), di nivolumab in combinazione con ipilimumab e pemetrexed più cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile.
• Valutare il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR), determinato dal BICR, di nivolumab in combinazione con ipilimumab e pemetrexed più cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile.
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata dal Comitato di revisione indipendente in cieco, di nivolumab in combinazione con ipilimumab e pemetrexed più cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile.
• Valutare se l’espressione di PD-L1 sia un biomarcatore predittivo per ORR, PFS e OS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: Version 01
Date: 25/05/2016
Title: A Phase III, Randomized, Open Label Trial of Nivolumab in combination with Ipilimumab versus Pemetrexed with Cisplatin or Carboplatin as First
Line Therapy in unresectable Pleural Mesothelioma (Section 5.6.4 Additional Research)
Objectives: This collection for additional research is intended to expand the translational R&D capability at Bristol-Myers Squibb, and will support as yet undefined research aims that will advance our understanding of disease and options for treatment. It may also be used to support health authority requests for analysis, and advancement of pharmacodiagnostic development to better target drugs to the right subjects. This may also
include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease pathways, progression and response to treatment etc.
Pharmacogenomics
Version: Version 01
Date: 25/05/2016
Title: A Phase III, Randomized, Open Label Trial of Nivolumab in combination with Ipilimumab versus Pemetrexed with Cisplatin or Carboplatin as First Line Therapy in unresectable Pleural Mesothelioma (Section 5.6.4 Additional Research)
Objectives: This collection for additional research is intended to expand the translational R&D capability at Bristol-Myers Squibb, and will support as yet undefined research aims that will advance our understanding of disease and options for treatment. It may also be used to support health authority requests for analysis, and advancement of pharmacodiagnostic development to better target drugs to the right subjects. This may also include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease pathways, progression and response to treatment etc.
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Farmacogenetica
Versione: Version 01
Data: 25/05/2016
Titolo: Studio di Fase III, randomizzato, in aperto, di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a pemetrexed con cisplatino o carboplatino come terapia di prima linea nel mesotelioma pleurico non resecabile (Sezione 5.6.4 Additional Research)
Obiettivi: Questa raccolta di campioni per la ricerca addizionale ha lo scopo di ampliare la capacità traslazionale della ricerca e sviluppo di Bristol-Myers Squibb e sosterrà gli obiettivi di ricerca ancora non definiti che porteranno avanti la nostra comprensione della malattia e le opzioni per il trattamento. Potrebbe anche essere utilizzata per supportare le richieste di analisi da parte dell’autorità competente, nonché l'avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico al fine di migliorare la destinazione dei farmaci ai soggetti giusti. Questo può anche includere esplorazione genetica / genomica tesa ad esplorare i percorsi di malattia, la progressione e la risposta al trattamento, ecc
Farmacogenomica
Versione: Version 01
Data: 25/05/2016
Titolo: Studio di Fase III, randomizzato, in aperto, di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a pemetrexed con cisplatino o carboplatino come terapia di prima linea nel mesotelioma pleurico non resecabile (Sezione 5.6.4 Additional Research)
Obiettivi: Questa raccolta di campioni per la ricerca addizionale ha lo scopo di ampliare la capacità traslazionale della ricerca e sviluppo di Bristol-Myers Squibb e sosterrà gli obiettivi di ricerca ancora non definiti che porteranno avanti la nostra comprensione della malattia e le opzioni per il trattamento. Potrebbe anche essere utilizzata per supportare le richieste di analisi da parte dell’autorità competente, nonché l'avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico al fine di migliorare la destinazione dei farmaci ai soggetti giusti. Questo può anche includere esplorazione genetica / genomica tesa ad esplorare i percorsi di malattia, la progressione e la risposta al trattamento, ecc
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-) Male and female subjects (over 18 years of age)
-) Histologically proven diagnosis of MPM, thoracoscopy is highly
recommended.
-) Advanced unresectable disease that is not amenable to therapy with
curative intent (surgery with or without chemotherapy). Subjects that
refuse potentially curative surgery are ineligible
-) Available (archival and/or fresh) pathological samples for centralized
PD-L1 IHC testing during the screening period. Subjects cannot be
randomized until the tumor tissue for PD-L1 testing has been received at
the Central Lab, however, the result of the testing is not required prior to
randomization. Subjects can initiate therapy before the result of PD-L1
testing is available.
-) Prior palliative radiotherapy is acceptable, but at least 14 days must
have passed since the administration of the radiotherapy and all signs of
toxicity must have remitted.
- ECOG Performance Status of 0-1.
-) Measurable disease, defined as at least 1 lesion measured in up to two
positions at three separate levels on transverse cuts of CT scan that is
suitable for repeated assessment using adapted modified Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors [m-RECIST] for pleural mesothelioma
-) Adequate hematological, renal and hepatic functions. |
linguaggio semplificato e leggermente modificato in accordo al protocollo emendato rev01:
Uomini e donne (di età superiore ai 18 anni)
Diagnosi istologicamente comprovata di MPM, toracoscopia altamente raccomandata.
Evidenza di malattia avanzata non resecabile non suscettibile di terapia con intento curativo (intervento chirurgico con o senza chemioterapia). Non sono idonei i soggetti che rifiutano l’intervento chirurgico potenzialmente curativo per malattia ricorrente.
Disponibilità di campioni patologici (di archivio e/o freschi) per l’analisi IHC centralizzata di PD-L1 durante il periodo di screening. I soggetti non potranno essere randomizzati fino alla ricezione del tessuto tumorale per il test del PD-L1 da parte del laboratorio centrale, ma il risultato dell’analisi tuttavia non è richiesto prima della randomizzazione. I pazienti possono iniziare la terapia prima che il risultato del test PD-L1 sia disponibile.
Una precedente radioterapia palliativa è accettabile, ma devono essere trascorsi almeno 14 giorni dalla somministrazione della radioterapia e tutti i segni di tossicità devono essere rientrati.
Performance status ECOG 0-1
Malattia misurabile definita come almeno una lesione misurata fino a due posizioni su tre livelli separati di sezioni trasversali della TAC che sia idonea per valutazioni ripetute utilizzando i criteri RECIST modificati (m-RECIST) per il mesotelioma pleurico.
Funzionalità ematologica, renale ed epatica idonee
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-) Primitive peritoneal, pericardial and tunica vaginalis testis
mesotheliomas
-) Brain metastasis, except if surgically resected or treated with
stereotaxic radiotherapy with no evolution within
the 3 months before inclusion, and asymptomatic. In addition, subjects
must be either off corticosteroids, or on a
stable or decreasing dose of less or equal to 10 mg daily prednisone (or
equivalent) for at least 2 weeks prior to randomization,
-) Prior treatment with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy; radical
pleuropneumonectomy with or without
intensity modulated radiotherapy, or non-palliative RT
-) Prior intraoperative or intracavitary chemotherapy for pleural
mesothelioma
-) Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4
antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation
or checkpoint pathways.
-) History of chronic inflammatory or autoimmune disease
-) Concurrent or prior malignancy requiring or anticipated to require
concurrent intervention
-) Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may
interfere with the detection or management of
suspected drug-related pulmonary toxicity. |
linguaggio semplificato e leggermente modificato in accordo al protocollo emendato rev01:
Mesoteliomi primitivi del peritoneo, del pericardio e della tunica vaginale o del testicolo.
Metastasi cerebrali, tranne se resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica senza evoluzione nei 3 mesi precedenti l’inclusione e asintomatiche. Inoltre, i soggetti non devono assumere corticosteroidi o essere a dose stabile o in diminuzione di < = 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno da almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
Precedente terapia con chemioterapia adiuvante, neoadiuvante, pleuropneumonectomia radicale con o senza radioterapia ad intensità modulata ed RT non palliativa
Precedente chemioterapia endocavitaria o intraoperatoria per il mesotelioma pleurico
Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cn qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-stimolazione delle cellule T o le vie di checkpoint.
storia di malattia cronica infiammatoria o autoimmune
Altra neoplasia maligna attiva che richiede intervento concomitante o dove l’intervento concomitante è anticipato durante lo studio.
Soggetti con malattia polmonare interstiziale sintomatica o che potrebbe interferire con la rilevazione o la gestione di sospette tossicità polmonari correlate al farmaco.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To compare overall survival (OS) of nivolumab combined with
ipilimumab to pemetrexed plus cisplatin or carboplatin regimen as first
line treatment in patients with unresectable malignant pleural
mesothelioma. |
| Confrontare la sopravvivenza globale (overall survival, OS) di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a pemetrexed più un regime con cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The study will end when analysis of overall survival is complete. Every
effort will be made to collect survival data on all subjects including
subjects withdrawn from treatment for any reason, who are eligible to
participate in the study and who have not withdrawn consent for
survival data collection. If the death of a subject is not reported, all dates in this study representing a date of subject contact will be used in
determination of the subject's last known date alive. |
| Lo studio si concluderà quando l’analisi della sopravvivenza globale è completa. Ogni tentativo sarà fatto per raccogliere i dati della sopravvivenza in tutti i soggetti inclusi quelli che hanno ritirato il consenso al trattamento per qualsiasi ragione, che sono elegibili a partecipare allo studio e che non hanno ritirato il consenso per la raccolta dei dati di sopravvivenza. Se la morte di un paziente non è riportata, tutte le date in questo studio rappresentanti una data di contatto del paziente saranno usate per determinare l’ultima data conosciuta in cui il paziente era in vita. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To assess the objective response rate (ORR) as determined by blinded
independent central review (BICR), of nivolumab combined with
ipilimumab and pemetrexed plus cisplatin or carboplatin as first line
treatment in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma.
- To assess the Disease Control Rate (DCR) as determined by BICR, of
nivolumab combined with ipilimumab and pemetrexed plus cisplatin or
carboplatin as first line treatment in patients with unresectable
malignant pleural mesothelioma.
- To assess progression free survival (PFS) as determined by BICR, of
nivolumab combined with ipilimumab and pemetrexed plus cisplatin or
carboplatin as first line treatment in patients with unresectable
malignant pleural mesothelioma.
- To evaluate whether PD-L1 expression is a predictive biomarker for
ORR, PFS, and OS. |
• Valutare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), determinato dal Comitato di revisione indipendente in cieco (Blinded Independent Committee Review, BICR), di nivolumab in combinazione con ipilimumab e pemetrexed più cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile
• Valutare il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR), determinato dal BICR, di nivolumab in combinazione con ipilimumab e pemetrexed più cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile.
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata dal Comitato di revisione indipendente in cieco, dinivolumab in combinazione con ipilimumab e pemetrexed più cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea in pazienti con mesotelioma pleurico non resecabile.
• Valutare se l’espressione di PD-L1 sia un biomarcatore predittivo per ORR, PFS e OS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the definitions of ORR, DCR, and PFS;
All randomized subjects will be monitored by radiographic assessment
on an every-6-week schedule (plus minus 7 days) for the first 12 months
(until week 48) and every 12 weeks (plus minus 7 days) thereafter
[beginning from the first on-study assessment on week 6 (plus minus7
days)], to determine changes in tumor size. |
Per la determinazione di ORR, DCR, e PFS;
Tutti i soggetti randomizzati saranno monitorati con valutazioni radiologiche ogni 6 settimane (più o meno 7 giorni) per i primi 12 mesi (fino alla settimana 48) e poi ogni 12 settimane (più o meno 7 giorni) [iniziando con la prima valutazione di studio, alla settimana 6 /più o meno 7 giorni)], per determinare le variazioni nelle dimensioni del tumore. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Japan |
| Mexico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last follow up visit of the last patient |
| Ultima visita di follow-up dell’ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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