| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Isolated resectable colorectal peritoneal metastases. |
| Geïsoleerde resectabele colorectale peritoneale metastasen. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Operable peritoneal metastases of large bowel cancer. |
| Operabele buikvliesuitzaaiingen uit dikkedarmkanker. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Objectives of the phase II study (80 patients) are to explore the feasibility of accrual, the feasibility, safety, and tolerance of perioperative systemic therapy, and the radiological and histological response of colorectal peritoneal metastases to neoadjuvant systemic therapy. The primary objective of the phase III study (an additional 278 patients) is to compare survival outcomes between both arms. |
| Doel van de fase II studie (80 patiënten) is het exploreren van de haalbaarheid van inclusie, de haalbaarheid, veiligheid, en tolerantie van perioperatieve systemische therapie, en de radiologische/histologische response van colorectale peritoneale metastasen op neoadjuvante systemische therapie. Het primaire doel van de fase III studie (278 patiënten meer) is het vergelijken van overlevingsuitkomsten tussen beide armen. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to compare surgical characteristics, major postoperative morbidity, health-related quality of life, and costs between both arms. Other objectives are to assess major systemic therapy related toxicity and the objective radiological and histological response of colorectal peritoneal metastases to neoadjuvant systemic therapy. |
| Secundaire doelen zijn het vergelijken van chirurgische karakteristieken, ernstige postoperatieve morbiditeit, kwaliteit van leven, en kosten tussen beide armen. Andere doelen zijn het bepalen van de ernstige systemische therapie gerelateerde toxiciteit en de radiologische/histologische respons van colorectale peritoneale metastasen op neoadjuvante systemische therapie. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible patients are adults who have:
a World Health Organisation (WHO) performance status of ≤1;
histological or cytological proof of peritioneal metastases of a non-appendiceal colorectal adenocarcinoma with ≤50% of the tumour cells being signet ring cells;
resectable disease determined by abdominal computed tomography (CT) and a diagnostic laparoscopy/laparotomy;
no evidence of systemic colorectal metastases within three months prior to enrolment;
no systemic therapy for colorectal cancer within six months prior to enrolment;
no contraindications for cytorductive surgery with HIPEC;
no previous cytoreductive surgery with HIPEC;
no concurrent malignancies that interfere with the planned study treatment or the prognosis of resected colorectal peritoneal metastases. |
Geschikte patiënten zijn volwassenen met de volgende criteria:
een World Health Organisation (WHO) performance score van ≤1;
histologisch of cytologisch bewijs van peritoneale metastasen van een niet-appendiceaal colorectaal carcinoom waarbij ≤50% van de tumorcellen zegelringcellen zijn;
resectabele ziekte, bepaald door een CT-abdomen en een diagnostische laparoscopie/laparotomie;
geen bewijs van systemische metastasen in de 3 maanden voorafgaand aan inclusie;
geen systemische therapie in de 6 maanden voorafgaand aan inclusie;
geen contraindicaties voor cytoreductieve chirurgie met HIPEC;
geen eerdere cytoreductieve chirurgie met HIPEC;
geen andere maligniteiten die interfereren met de geplande studiebehandeling of de prognose van gereseceerde colorectale peritoneale metastasen. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are excluded in case of any comorbidity or condition that prevents safe administration of the planned perioperative systemic therapy, determined by the treating medical oncologist, e.g.:
Inadequate bone marrow, renal, or liver functions (e.g. haemoglobin <6.0 mmol/L, neutrophils <1.5 x 109/L, platelets <100 x 109/L, serum creatinine >1.5 x ULN, creatinine clearance <30 ml/min, bilirubin >2 x ULN, serum liver transaminases >5 x ULN);
Previous intolerance of fluoropyrimidines or both oxaliplatin and irinotecan;
Dehydropyrimidine dehydrogenase deficiency;
Serious active infections;
Severe diarrhoea;
Stomatitis or ulceration in the mouth or gastrointestinal tract;
Recent major cardiovascular events;
Unstable or uncompensated respiratory or cardiac disease;
Bleeding diathesis or coagulopathy;
Pregnancy or lactation. |
Patiënten worden geëxcludeerd als zij een comorbiditeit/conditie hebben die veilige administratie van de geplande systemische therapie voorkomt, zoals bepaald door de behandelend medisch oncoloog, bijvoorbeeld:
inadequate beenmerg-, nier-, or leverfuncties (bijv. hemoglobine <6.0 mmol/L, neutrofielen <1.5 x 109/L, plaatjes <100 x 109/L, serum kreatinine >1.5 x ULN, kreatinine klaring <30 ml/min, bilirubine >2 x ULN, serum levertransaminases >5 x ULN);
eerdere intolerantie voor fluoropyrimidines of zowel oxaliplatin als irinotecan;
dehydropyrimidine dehydrogenase deficiëntie;
actieve infecties;
ernstige diarree;
stomatitis of ulceratie van de mond of gastrointestinale tractus;
recente grote cardiovasculaire events;
instabiele of gedecompenseerde respiratiore of cardiale aandoening(en);
bloedingsdiathese of coagulopathie;
zwangerschap of lactatie. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Outcomes of the phase II study are to explore:
the feasibility of accrual, based on the total accrual rate, the accrual rate in each study cen-tre, and screening failures;
the feasibility of perioperative systemic therapy, based on the number of patients that (1) start and complete neoadjuvant systemic therapy, with or without dose reductions, (2) are scheduled for CRS-HIPEC, (3) undergo complete CRS-HIPEC, and (4) start and complete ad-juvant systemic therapy, with or without dose reductions;
the safety of perioperative systemic therapy, based on the number of patients with (1) systemic therapy related toxicity, defined as grade ≥2 according to the Common Terminol-ogy Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 [87], up to one month after the last admin-istration of systemic therapy, and (2) postoperative morbidity, defined as grade ≥2 accord-ing to Clavien-Dindo [88], up to three months after CRS-HIPEC;
the tolerance of perioperative systemic therapy, based on health-related quality of life ex-tracted from EQ-5D-5L, QLQ-C30, and QLQ-CR29 during study treatment;
the radiological and histological response of colorectal peritoneal metastases to neoadjuvant systemic thera-py, based on central review of thoracoabdominal CT and resected specimens during CRS-HIPEC, respectively. Classifications are not defined a priori.
The primary outcome of the phase III study is 3-year overall survival, defined as the number of patients who are alive three years after randomisation. |
Uitkomsten van de fase II studie zijn het exploreren van:
de haalbaarheid van inclusie, gebaseerd op de totale inclusie, de inclusie per centrum, en screening failures;
de haalbaarheid van perioperatieve systemische therapie, gebaseerd op het aantal patiënten dat (1) neoadjuvante systemische therapie start/completeert met/zonder dosisreducties, (2) wordt gepland voor CRS-HPEC, (3) complete CRS-HIPEC ondergaan, en (4) adjuvante systemische therapie start/completeert met/zonder dosisreducties;
de veiligheid van perioperatieve systemische therapie, gebaseerd op het aantal patiënten met (1) systemische therapie gerelateerde toxiciteit, gedefinieerd als graad ≥2 volgens CTCAE v4.0, tot 1 maand na de laatste gift systemische therapie, en (2) postoperatieve morbiditeit, gedefinieerd als graad ≥2 volgens Clavien-Dindo, tot 3 maanden na CRS-HIPEC;
de tolerantie van perioperatieve systemische therapie, gebaseerd op kwaliteit van leven geextraheerd uit EQ-5D-5L, QLQ-C30, and QLQ-CR29 gedurende de studiebehandeling;
de radiologische en histologische respons van colorectale peritoneale metastasen op neoadjuvante systemische therapie, gebaseerd op centrale review van CT's en gereseceerde weefsels tijdens CRS-HIPEC, respectievelijk. Classificaties zijn niet van tevoren gespecificeerd.
De primaire uitkomst van de fase III studie is 3-jaars algehele overleving, gedefinieerd als het aantal patiënten die in leven zijn 3 jaar na randomisatie. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary outcomes in both arms are:
progression-free survival, defined as the time between randomisation and disease pro-gression before CRS-HIPEC, CRS-HIPEC in case of unresectable disease, radiological proof of recurrence, or death;
disease-free survival, defined as the time between CRS-HIPEC and radiological proof of re-currence or death;
health-related quality of life, extracted from questionnaires (EQ-5D-5L, QLQ-C30, QLQ-CR29) at different points in time;
costs, extracted from questionnaires (iMTA PCQ, iMTA MCQ) at different points in time;
surgical characteristics of CRS-HIPEC (e.g. PCI, intraoperative complications, operating time, visceral and peritoneal resections, completeness of cytoreduction, hospital stay);
the number of patients with major postoperative morbidity, defined as grade ≥3 according to Clavien-Dindo, up to three months after CRS-HIPEC
Secondary outcomes in the experimental arm are:
The number of patients with major systemic therapy related toxicity, defined as grade ≥3 according to the CTCAE, up to one month after the last administration of systemic therapy;
The number of patients with an objective radiological and histological response of colorectal PM to neoadjuvant systemic therapy, determined by central review of thoracoabdominal CT and resected specimens during CRS-HIPEC, respectively. Classifications are determined after exploration of the radiological and histological response in the phase II study. |
Secundaire uitkomsten in beide armen zijn:
progressievrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en ziekteprogressie voor CRS-HIPEC, CRS-HIPEC bij irresectabele ziekte, radiologisch bewijs van recidief, of overlijden;
ziektevrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen CRS-HIPEC en radiologisch bewijs van recidief of overlijden;
kwaliteit van leven, geextraheerd uit vragenlijsten (EQ-5D-5L, QLQ-C30, QLQ-CR29) op verschillende tijdsmomenten;
kosten, geextraheerd uit vragenlijsten (iMTA PCQ, iMTA MCQ) op verschillende tijdsmomenten;
chirurgische karakteristieken van CRS-HIPEC (bijv. intraoperatieve complicaties, operatieduur, resecties, CC-score, ziekenhuisopname);
het aantal patiënten met ernstige postoperatieve morbiditeit, gedefinieerd als graad ≥3 volgens Clavien-Dindo, tot 3 maanden na CRS-HIPEC
Secundaire uitkomsten in de experimentele arm zijn:
het aantal patiënten met ernstige systemische therapie gerelateerde toxiciteit, gedefinieerd als graad ≥3 volgens CTCAE v4.0, tot 1 maand na de laatste gift systemische therapie;
het aantal patiënten met een objectieve radiologische/histologische response, bepaald door centrale review van CT-scans en gereseceerde weefsels tijdens CRS-HIPEC, respectievelijk. Classificaties worden bepaald na exploratie van de radiologische/histologische respons in de fase II studie. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Geen perioperatieve systemische therapie |
| No perioperative systemic therapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
This study ends when all patients are 5 years after randomisation.
The study is prematurely terminated after the first interim analysis (80 patients) if less than 50% of the patients in the experimental arm undergo complete CRS-HIPEC or if the percentage of patients with major postoperative morbidity (Clavien-Dindo grade ≥3) is ≥20% higher in the experimental arm compared to the control arm |
Deze studie eindigt wanneer alle patiënten 5 jaar na randomisatie zijn.
De studie wordt vroegtijdig beëindigd na de eerste interim-analyse (80 patiënten) als minder dan 50% van de patiënten in de experimentele arm complete CRS-HIPEC ondergaan of als het percentage patiënten met ernstige postoperatieve morbiditeit (Clavien-Dindo graad ≥3 ≥20% hoger is in de experimentele arm dan in de controle-arm. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
