E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hemophilia A or B |
Hemofilia A o B |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Severe Hemophilia A or B |
Hemofilia A o B Grave |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060613 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A (Factor VIII) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060612 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060614 |
E.1.2 | Term | Hemophilia B (Factor IX) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the safety and tolerability of multiple doses of PF-06741086 administered to severe hemophilia A and B subjects. |
Determinar la seguridad y la tolerabilidad de múltiples dosis de PF 06741086 administradas a sujetos con hemofilia A y B grave. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the clinical efficacy of repeat dosing of PF-06741086. •To characterize the PK profile of PF-06741086. •To characterize the PD profile of PF-06741086. •To characterize the immunogenicity of PF-06741086. |
•Evaluar la eficacia clínica de la repetición de la administración de PF-06741086. •Caracterizar el perfil FC de PF 06741086. •Caracterizar el perfil FD de PF 06741086. •Caracterizar la inmunogenia de PF 06741086. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment in the study: 1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject (or a legally acceptable representative/parent(s)/legal guardian) has been informed of all pertinent aspects of the study. 2. Males ≥18 and <65 years of age are eligible for all cohorts. Males ≥12 and <18 years of age may only be enrolled into a cohort at a dose level and route of administration previously studied in a B7841002 cohort and which has not met the protocol safety criteria for termination of dose escalation. 3. Body Mass Index (BMI) ≥ 17.5 and ≤ 30.5 kg/m2 and total body weight ≥50 and ≤100 kg. 4. Diagnosis of severe hemophilia A or B (Factor VIII or Factor IX activity ≤ 1%), with no known Factor VIII or Factor IX inhibitors during the 12-month period prior to Screening. 5. Willing and able to washout from Factor VIII (for at least 72 hours) or Factor IX (for at least 96 hours) replacement therapy prior to Screening laboratory assessments of factor activity and no plans to institute prophylactic factor treatment during the study period. 6. Had at least 6 acute bleeding episodes (spontaneous/traumatic) during the 6-month period prior to Screening. Surgical bleeding episodes do not apply to this criterion. 7. If receiving therapy for human immunodeficiency virus (HIV) or active hepatitis infection, have stable disease and be on a stable regimen at the time of study entry (ie, stable dosing for at least 3 months before consent). 8. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. 9. If with partners currently pregnant or if able to father children, agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for least 28 days after the last dose of investigational product. |
Para poder incluirse en el estudio, los sujetos deberán cumplir todos estos criterios de inclusión: 1. Existencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado en persona en el que se indique que el sujeto (o su representante legal/padres/tutor) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio. 2. Los varones ≥ 18 y < 65 años de edad son idóneos para todas las cohortes. Los varones ≥ 12 y < 18 años de edad podrán incluirse en una cohorte únicamente con un nivel de dosis y una vía de administración que se hayan estudiado previamente en una cohorte de B7841002 y que no hayan cumplido los criterios de seguridad del protocolo para la finalización del aumento de la dosis. 3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 17,5 y ≤ 30,5 kg/m2, y peso corporal total ≥ 50 y ≤ 100 kg 4. Diagnóstico de hemofilia A o B grave (actividad de los factores VIII o IX ≤ 1 %), sin tratamiento con inhibidores de los factores VIII o IX en los 12 meses previos a la selección. 5. Dispuesto a dejar de recibir terapia sustitutiva con factor VIII (durante 72 horas como mínimo) o con factor IX (durante 96 horas como mínimo) y ser capaz de hacerlo, antes de las evaluaciones de laboratorio de la selección de la actividad de los factores, y sin previsión de recibir tratamiento preventivo con factores durante el periodo del estudio. 6. Haber presentado al menos 6 episodios hemorrágicos agudos (espontáneos/traumáticos) en los 6 meses previos a la selección. Los episodios hemorrágicos quirúrgicos no cuentan para este criterio. 7. Si recibe tratamiento para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o para la hepatitis activa, presentar enfermedad estable y recibir una pauta estable en el momento de entrar en el estudio (es decir, que no se haya modificado en los 3 meses previos al consentimiento, como mínimo). 8. Dispuesto a cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio, y ser capaz de hacerlo. 9.Si su pareja actual está embarazada o es fértil, deberá comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y hasta 28 días después de recibir el producto en investigación por última vez |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study: 1. Females. 2. Known coronary artery, thrombotic, or ischemic disease. 3. Known hemostatic defect other than hemophilia A or B. 4. Detectable or documented history of inhibitors (≥ 0.6 Bethesda Units [BU]) against Factor VIII or Factor IX during the 12-month period prior to Screening. 5. Currently receiving treatment for acute bleeding episodes with rFVIIa or activated prothrombin complex concentrate (eg Factor Eight Inhibitor Bypass Agent [FEIBA]). 6. Regular, concomitant therapy with immunomodulating drugs (eg, intravenous immunoglobulin [IVIG], and routine systemic corticosteroids). 7. Abnormal renal or hepatic function as defined by the following laboratory results at Screening: • Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels > 3 times the upper limit of normal (ULN). • Total bilirubin level > 2 mg/dL (> 35 umol/L). • Serum albumin < the lower limit of normal (LLN). • Serum creatinine level > 1.25 times the ULN. 8. Abnormal hematology values as defined by the following laboratory results at Screening: • Platelet count < 100,000 /μL. • Fibrinogen level < LLN. • Hemoglobin level < 10 gm/dL. 9. Abnormal coagulation activity as defined by the following laboratory results at Screening: • Prothrombin time (PT) > 1.25 times the ULN. 10. CD4 cell count ≤ 200 /uL. 11. Known hypersensitivity or allergic reaction to hamster protein. 12. Known sensitivity to heparin or heparin-induced thrombocytopenia. 13. Investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or subjects who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the study. 14. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 30 days (or as determined by the local requirement, whichever is longer) or 5 half-lives prior to study entry and/or during study participation. 15. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study. 16. With partners currently pregnant or able to father children who are unwilling or unable to use a highly effective method of contraception as outlined in this protocol for the duration of the study and for at least 28 days after the last dose of investigational product. 17. Had major surgery, as judged by the investigator, within 3 months prior to the study or have elective surgery planned during the study. |
No podrán participar en el estudio los sujetos que presenten cualquiera de las siguientes características o circunstancias: 1. Mujeres. 2. Coronariopatía, trombopatía o enfermedad isquémica. 3. Defectos de la coagulación distintos de las hemofilias A o B. 4. Antecedentes detectables o documentados de tratamiento con inhibidores (≥ 0,6 unidades Bethesda [BU]) de los factores VIII o IX en los 12 meses previos a la selección. 5. En tratamiento para los episodios hemorrágicos agudos con rFVIIa o con concentrado de complejo de protrombina activado (p. ej., agente inhibidor del factor VIII con efecto baipás [FEIBA]). 6. Tratamiento periódico concomitante con inmunomoduladores (p. ej., inmunoglobulina intravenosa [IVIG] y corticosteroides sistémicos habituales). 7. Función renal o hepática anómala, definidas por los siguientes resultados de laboratorio en la selección: •niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ULN). •nivel de bilirrubina total > 2 mg/dl (> 35 umol/l). •nivel de albúmina sérica < límite inferior de la normalidad (LLN). •nivel de creatinina sérica > 1,25 veces el ULN. 8. Valores de hematología anómalos, definidos por los siguientes resultados de laboratorio en la selección: • recuento de plaquetas < 100 000 /μl. • nivel de fibrinógeno < LLN. •nivel de hemoglobina < 10 g/dl. 9. Actividad de la coagulación anómala, definida por los siguientes resultados de laboratorio en el cribadola selección: •tiempo de protrombina (TP) > 1,25 veces el ULN. 10. Recuento de linfocitos CD4 ≤ 200 /uL. 11. Hipersensibilidad o reacción alérgica a la proteína de hámster. 12. Sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por la heparina. 13. Miembros del personal del centro de investigación que estén directamente involucrados en la ejecución del estudio y sus familiares, miembros del personal del estudio supervisados por el investigador, o sujetos empleados por Pfizer y que estén directamente involucrados en la ejecución del estudio. 14. Participación en otros estudios con producto(s) en investigación en los 30 días (o en el plazo que exija la normativa local, lo que suponga más tiempo) o 5 semividas previos a la entrada en el estudio, o durante la participación en el estudio. 15. Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves, agudos o crónicos, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo que se asocia a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, hagan que no sea adecuado que el sujeto entre en este estudio. 16. Pareja actual fértil que no quiera o no pueda comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz como se describe en este protocolo, durante el estudio y hasta al menos 28 días después de recibir el producto en investigación por última vez. 17. Haberse sometido a alguna intervención de cirugía mayor (en opinión del investigador) en los 3 meses previos al estudio, o tener previsto someterse a alguna intervención quirúrgica programada durante el estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
•Frequency, severity and causal relationship of treatment emergent adverse events (AEs) (treatment emergent adverse events [TEAEs]) and withdrawals due to TEAEs; Day 1 up to Day 113. •Frequency and magnitude of abnormal laboratory findings (including hematology, PT/INR, aPTT, chemistry, urinalysis, fibrinogen, anti thrombin III activity and cardiac troponin I); Day 1 up to Day 113. •Changes from baseline in vital sign (blood pressure, pulse rate, temperature and respiration rate) measurements 12 lead electrocardiogram (ECG) parameters and physical examination; Day 1 up to Day 113. •Frequency, severity and casual relationship of infusion and injection site reactions; Day 1 up to Day 113. |
• Frecuencia, intensidad y relación causal de los acontecimientos adversos (AA) aparecidos durante el tratamiento (acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento [AAAT]) y retiradas por AAAT; desde el día 1 hasta el día 113. • Frecuencia y magnitud de anomalías analíticas (incluyendo hematología, TP/INR y TTPa, bioquímica, análisis de orina, fibrinógeno, actividad antitrombina III y troponina cardíaca I); desde el día 1 hasta el día 113. • Cambios con respecto al momento basal en las determinaciones de las constantes vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, temperatura y frecuencia respiratoria), parámetros del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y exploración física; desde el día 1 hasta el día 113. • Frecuencia, intensidad y relación causal de las reacciones a la infusión y las reacciones en el punto de inyección; desde el día 1 hasta el día 113. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints are all listed in the list of primary endpoints. |
Todos los momentos de evaluación están listados en la lista de variables principales. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Efficacy. -Frequency and annualized rate of bleeding episodes; Day 1 up to Day 85. -Pharmacokinetics: •Plasma PF-06741086 concentrations (Day 1 up to Day 113) and noncompartmental parameters will be calculated as determined by a validated assay: o Single-dose o Day 1 to Day 7 (QW): Cmax, Tmax, AUClast, C168h o Day 1 to Day 28 (QM): Cmax, Tmax, AUClast, C672h. o Multiple-dose Day 29 to Day 36 (QW) or Day 29 to Day 57 (QM) Cmax,ss, Tmax,ss, AUCτ, Vss (for IV administration only), CL (for IV administration only) or CL/F (for SC administration only), and Cmin. -Pharmacodynamics •Total TFPI; Day 1 up to Day 113. •Thrombin generation (including lag time, peak thrombin generation and endogenous thrombin generation potential); Day 1 up to Day 113. •Prothrombin fragment 1+2 (PF1+2); Day 1 up to Day 113. •D-dimer; Day 1 up to Day 113. •Dilute prothrombin time (dPT); Day 1 up to Day 113. -Immunogenicity •Frequency of anti drug antibody (ADA) and neutralizing antibody (NAb) production against PF-06741086; Day 1 up to Day 113. Only positive ADA samples and the corresponding baseline sample will be tested in the NAb assay. |
-Eficacia. -Frecuencia y tasa hemorrágica anual; desde el día 1 hasta el día 85. -Farmacocinética: •Se calcularán las concentraciones plasmáticas de PF 06741086 (desde el día hasta el día 113) y los parámetros no compartimentales según lo determinado mediante un método de análisis validado: o Dosis única o Desde el día 1 hasta el día 7 (1 v/s): Cmáx, tmáx, AUCúlt, C168h o Desde el día 1 hasta el día 28 (1 v/m): Cmáx, tmáx, AUCútl, C672h o Dosis múltiples, desde el día 29 hasta el día 36 (1 v/s) o desde el día 29 hasta el día 57 (1 v/m): Cmáx,ss, tmáx,ss, AUCτ, Vss (con la administración i.v. solamente), CL (con la administración s.c. solamente) y Cmín. -Farmacodinámica: •IVFT total; desde el día 1 hasta el día 113. •Generación de trombina (incluyendo el periodo de latencia, el pico de generación de trombina y potencial endógeno de generación de trombina); desde el día 1 hasta el día 113. •Fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2); desde el día 1 hasta el día 113. •Dímero D; desde el día 1 hasta el día 113. •Tiempo de protrombina diluído (TPd); desde el día 1 hasta el día 113. -Inmunogenicidad: •Frecuencia de formación de anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) y anticuerpos neutralizantes (NAb, por sus siglas en inglés) contra PF 06741086; desde el día 1 hasta el día 113. En el ensayo de AcN solo se analizarán las muestras positivas para AAF y las muestras basales correspondientes. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints are all listed in the list of secondary endpoints. |
Todos los momentos de evaluación están listados en la lista de variables secundarias. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Chile |
France |
Malaysia |
Netherlands |
Poland |
South Africa |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LSLV |
Última visita del último paciente ( LPLV) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |