| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Colorectal carcinoma |
| Carcinoma colorectal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intestinal cancer |
| Cancer intestinal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the anti-tumor activity, as measured by overall response rate (ORR) of atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with chemotherapy resistant CRC and positivity for MSI-like molecular signature. |
| El objetivo principal de este estudio es determinar la actividad antitumoral, medida según la tasa de respuesta global (TRG) de atezolizumab en combinación con bevacizumab en pacientes con CCR resistentes a quimioterapia y positivos para la firma molecular similar a MSI. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
· To assess anti-tumor activity of atezolizumab combined with bevacizumab as measured by duration of response and time to response, immune-related tumor response, progression free survival (PFS) and overall survival (OS).
· To determine the anti-tumor activity, as measured by ORR of atezolizumab in combination with bevacizumab in the subgroup of patients with chemotherapy resistant CRC and positive for both MSI-like signature and “real MSI” by standard testing – immunohistochemistry (IHC) or PCR.
· To determine the anti-tumor activity, as measured by ORR of atezolizumab in combination with bevacizumab in the subgroup of patients with chemotherapy resistant CRC and positive for MSI-like signature but “MSS” by standard testing.
· To characterize the safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab as assessed by the incidence and severity of adverse events. |
| Evaluar la actividad antitumoral de atezolizumab combinado con bevacizumab mediante la duración de la respuesta y el tiempo de respuesta, respuesta del tumor mediante criterios inmunológicos, supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS). *Determinar la actividad antitumoral, medida mediante ORR de atezolizumab en combinación con bevacizuamb en el subgrupo de pacientes con CRC resistente a la quimioterapia y positivo para ambas firmas MSI real realizada con test estándar (IIHC o PCR) y similar a MSI. * Determinar la actividad antitumoral, medida mediante ORR de atezolizumab en combinación con bevacizuamb en el subgrupo de pacientes con CRC resistente a la quimioterapia y positivo para la firma similar a MSI pero “MSS” por test estándar. * Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab y bevacizuamb mediante la evaluación de la incidencia y severidad de los efectos adversos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
· Written informed consent must be given according to ICH/GCP and national/local regulations.
· Histological or cytological proof of metastatic CRC.
· Disease progression or relapse after at least one line of treatment for advanced CRC with a fluoropyrimidine containing chemotherapy as single agent or in combination (combinations with oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, and cetuximab or panitumumab are allowed).
· Written documentation of positivity for MSI-like gene signature as determined by Agendia test.
· Unresectable disease, with at least one measurable lesion according to RECIST 1.1.
· Age ≥ 18 years.
· WHO performance status of 0-1.
· Ability and capacity to comply with study and follow-up procedures.
· Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory results obtained within 28 calendar days prior to the first study treatment:
- ANC > 1.5 x 109/L (without granulocyte colony-stimulating factor support within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
- WBC counts > 2500/μL
- Platelet count > 100,000/ μL (without transfusion within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
- Hemoglobin > 9.0 g/dL
- AST, ALT, and alkaline phosphatase < 2.5 x ULN, with the following exceptions:
i Patients with documented liver metastases: AST and ALT < 5 x ULN
ii Patients with documented liver or bone metastases: alkaline phosphatase < 5 x ULN
- Bilirubin <1.5 x ULN. Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level < 3 x ULN may be enrolled.
- PT and PTT <1.5 x ULN, unless on a stable dose of warfarin
- Serum albumin > 2.5 g/dL
- Creatinine clearance > 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula or based on 24-hour urine collection)
- Protein < 2+ on dipstick urinalysis or ≤ 1.0 g in a 24-hour urine collection. All patients with ≥2+ protein on dipstick urinalysis at baseline must undergo a 24-hour urine collection for protein.
· Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test before registration.
· Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 6 months after the last bevacizumab treatment (for women and men) and 5 months
after the last atezolizumab treatment (for women) . A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly.
· Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing before trial registration and until 6 months after the last bevacizumab treatment and 5 months after the last atezolizumab treatment. |
• Se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme al Consejo Internacional sobre Armonización (International Council for Harmonisation, ICH)/las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y las normativas nacionales/locales.
• Prueba histológica o citológica de cáncer colorrectal (CCR) metastásico.
• Progresión de la enfermedad o recidiva después de al menos una línea de tratamiento para el CCR avanzado con fluoropirimidina con quimioterapia como agente único o en combinación (se permiten las combinaciones con oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab o panitumumab.
• Documentación por escrito de positividad de firma genética similar a inestabilidad de microsatélites (IMS) determinada mediante la prueba de Agendia.
• Enfermedad irresecable, con al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional 0-1 según la OMS.
• Habilidad y capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio y del seguimiento.
• Función hematológica y del órgano terminal adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos obtenidos en los 28 días naturales anteriores al primer tratamiento del estudio:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1)
- Recuento de leucocitos > 2500/µl
- Recuento de plaquetas > 100 000/µl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1)
- Hemoglobina > 9,0 g/dl
- AST, ALT y fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN, con las siguientes excepciones:
i Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT < 5 x LSN
ii Pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas: fosfatasa alcalina <5 x LSN
- Bilirrubina <1,5 x LSN. Podrán incluirse los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que presenten un nivel de bilirrubina sérica <3 x LSN.
- Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <1,5 x LSN, a menos que se reciba una dosis estable de warfarina
- Albúmina sérica > 2,5 g/dl
- Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault o en base a la recogida de orina de 24 horas)
- Proteína < 2+ en análisis de orina con tira reactiva o ≤ 1,0 g en recogida de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteína en el análisis de orina en tira reactiva al inicio deben someterse a una recogida de orina de 24 horas para determinar los niveles de proteína.
• Las mujeres con capacidad de concebir (MCC) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del registro.
• Los pacientes en edad fértil/con capacidad de concebir deben usar medidas de regulación de la natalidad adecuadas, según la definición del investigador, durante el periodo de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento con bevacizumab (para hombres y mujeres) y 5 meses después del último tratamiento con atezolizumab (para mujeres). Un método de regulación de la natalidad altamente eficaz se define como aquel que tiene una baja tasa de fallo (es decir, inferior al 1 % anual) cuando se usa de manera sistemática y correcta.
• Las pacientes en periodo de lactancia deberán interrumpir la lactancia antes del registro en el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento con bevacizumab y 5 meses después del último tratamiento con atezolizumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
· Any treatment with investigational drugs within 28 d prior to Cycle 1, Day 1.
· Previous cytotoxic agent within 14 d of planed treatment initiation.
· Active or untreated CNS metastases as determined by computed CT or MRI
· Radiotherapy within 14 d prior to Cycle 1, Day 1.
· Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures.
· Previous (within the last 5 y) or concurrent malignancies, with the exception of those treated with expected curative outcome as cone-biopsied in situ carcinoma of the cervix, basal cell carcinoma of the skin, localized prostate cancer or ductal carcinoma in situ of the
breast.
· Life expectancy of < 12 w.
· History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins.
· Positive test for HIV.
· Active hepatitis B or hepatitis C.
· Active tuberculosis.
· Severe infections within 4 w prior to Cycle 1, Day 1.
· Infection within 2 w prior to Cycle 1, Day 1.
· Received therapeutic oral or IV antibiotics within 2 w prior to Cycle 1, Day 1.
· Significant cardiovascular or cerebrovascular disease
· Major surgical procedure within 28 d prior to cycle 1, day 1, or planned procedure or surgery during the study.
· Prior allogeneic stem cell or solid organ transplant.
· Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complications.
· Prior treatment with CD137 agonists, anti−CTLA-4, anti−PD-1, or anti−PD-L1 therapeutic antibody or immune-related pathway-targeting agents.
· Current or recent use of dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel, or cilostazol .
· Unstable dose in the last 2 w prior to the first study treatment of prophylactic or therapeutic low molecular−weight heparin, direct thrombin inhibitors, or warfarin. Stable dose is permitted where appropriate anticoagulation indices are stable.
· Inadequately controlled hypertension.
· Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy.
· Significant vascular disease within 6 m prior to Cycle 1, Day 1.
· Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the bevacizumab or atezolizumab formulation.
· Evidence of bleeding diathesis or clinically significant coagulopathy.
· Patients with history of pulmonary hemorrhage/hemoptysis within 6 m prior to Cycle 1, Day 1.
· Core biopsy or other minor surgical procedure, excluding placement of a vascular access device, within 7 calendar days prior to the first dose of bevacizumab.
· History of abdominal or tracheoesophageal fistula or gastrointestinal perforation within 6 m prior to Cycle 1, Day 1.
· Clinical signs or symptoms of gastrointestinal obstruction or requirement for routine parenteral hydration, parenteral nutrition, or tube feeding.
· Evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
· Serious, non-healing or dehiscing wound, active ulcer, or untreated bone fracture.
· History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome,
Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis:
· Prior allogeneic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation.
· History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan.
· Administration of a live, attenuated vaccine within 4 w before Cycle 1, day 1
· Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 w or five half-lives of the drug, whichever is longer, prior to study treatment.
· Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications within 2 w prior to start of study maintenance treatment, or requirement for systemic immunosuppressive medications during the trial. The use of inhaled corticosteroids and mineralocorticoids is allowed.
· If receiving a RANKL inhibitor, unwilling to adopt alternative
treatment such as bisphosphonates, while receiving atezolizumab. |
•Cualquier tratamiento con fármacos en investigación en los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1
•Agente citotóxico previo en los 14 días anteriores al inicio previsto del tratamiento
•Metástasis en el SNC activas o no tratadas según la determinación mediante TAC o resonancia RM
•Radioterapia en los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse al menos 14 días antes del día 1 del ciclo 1
•Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren procedimientos recurrentes de drenaje
•Neoplasias malignas previas o recurrentes, a excepción de aquellas tratadas con resultado curativo previsto como carcinoma in situ de cuello de útero con biopsia en cono, carcinoma basocelular de la piel, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ de la mama
•Esperanza de vida de < 12 s
•Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas o de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
•Prueba positiva para el VIH
•Hepatitis B activa o hepatitis C activa
•Tuberculosis activa
•Infecciones graves en las 4 s anteriores al día 1 del ciclo 1
•infección en las 2 s anteriores al día 1 del ciclo 1
•Haber recibido antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa en las 2 s anteriores al día 1 del ciclo 1
•Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular significativa
•Procedimiento quirúrgico mayor en los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1
•Antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órgano sólido
•Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de la exploración física o hallazgo de las pruebas analíticas que represente una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindiquen el uso de un fármaco en investigación o que puedan afectar a la interpretación de los resultados o pongan al paciente en un riesgo elevado de sufrir complicaciones con el tratamiento
•Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti−CTLA-4, anti−PD-1 o anti−PD-L1 o agentes dirigidos contra la vía relacionada con el sistema inmunitario
•Uso actual o reciente de dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol
•Dosis inestable del tratamiento profiláctico o terapéutico con heparina de bajo peso molecular , inhibidores directos de la trombina o warfarina en las últimas dos semanas anteriores al primer tratamiento del estudio
•Hipertensión inadecuadamente controlada
•Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
•Enfermedad vascular significativa en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1
•Hipersensibilidad o alergia conocidas a biofármacos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquiera de los componentes de la formulación de bevacizumab o atezolizumab
•Evidencia de diatesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa
•Pacientes con antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis en los 6 m anteriores al día 1 del ciclo 1
•Biopsia con aguja gruesa u otro procedimiento quirúrgico menor, a excepción de la colocación de un dispositivo de acceso vascular, en los 7 días naturales anteriores a la primera dosis de bevacizumab
•Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1
•Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de nutrición parenteral, nutrición por sonda o hidratación parenteral de rutina
•Evidencia de aire libre en la cavidad abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
•Herida grave dehiscente o que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
•Antecedentes de enfermedad autoinmune, lo que incluye, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis
•Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
•Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada , neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la TAC torácica de la selección.
•Administración de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1
•Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos en cinco semividas del fármaco o las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio, lo que sea más prolongado
•Tratamiento con corticoesteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos
•Si está recibiendo un inhibidor del ligando del receptor activador para el factor nuclear κ B receptor activador para el factor nuclear κ B, no estar dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo como, entre otros, bisfosfonatos, mientras recibe atezolizumab |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is overall response rate (ORR) as measured by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es la tasa de respuesta global (TRG) medida mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 9 weeks after C1D1 date |
| cada 9 semanas a partir de C1D1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of RECIST response.
2. Time to RECIST response.
3. Immune-related (ir) response rate as measured by irRC with the use of unidimensional measurement.
4. Progression free survival (PFS), defined as time from treatment initiation to progressive disease or death.
5. Overall survival (OS), defined as time from treatment initiation to death. |
1. Duración de la respuesta según RECIST. 2
. Tiempo de respuesta según RECIST.
3. Tasa de respuesta según los criterios de respuesta inmunológica (irRC) mediante el uso de medidas unidimensionales.
4. Enfermedad libre de progresión (PFS), definido como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.
5. Supervivencia global (OS), definido como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. every 9 weeks after C1D1 date
5. at each visit |
| 1-4. Cada 9 semanas tras C1D1. 5. En cada visita |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
· Thirty days after the last patient has stopped protocol treatment
· The trial is mature (i.e. reached the required number of events) for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol.
· The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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