E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Prevention of Hepatic Veno-Occlusive Disease following Hematopoietic Stem Cell Transplant |
Prevenzione della malattia veno-occlusiva epatica conseguente a trapianto di cellule staminali ematopoietiche |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prevention of Hepatic Veno-Occlusive Disease |
Prevenzione della malattia veno-occlusiva epatica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10047207 |
E.1.2 | Term | Veno-occlusive liver damage |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10047217 |
E.1.2 | Term | Venoocclusive syndrome of the liver |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10047216 |
E.1.2 | Term | Venoocclusive liver disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare the efficacy of defibrotide vs Best Supportive Care for the prevention of Veno-Occlusive Disease (VOD) as measured by VOD-free survival by Day +30 post-HSCT in patients who are at high risk or very high risk for developing VOD. |
L'obiettivo primario dello studio è confrontare l'efficacia di defibrotide rispetto alla migliore terapia di supporto (BSC) per la prevenzione della malattia veno-occlusiva (VOD) misurata in base alla sopravvivenza libera da VOD entro il Giorno +30 dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in pazienti a rischio elevato o molto elevato di sviluppare VOD. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective of the study is to compare the efficacy of defibrotide vs BSC for the prevention of VOD as measured by VOD-free survival by Day +100 post-HSCT in patients who are at high risk or very high risk for developing VOD |
L'obiettivo secondario principale dello studio consiste nel confrontare l'efficacia di defibrotide rispetto alla BSC per la prevenzione della VOD misurata in base alla sopravvivenza libera da VOD entro il Giorno +100 dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in pazienti a rischio elevato o molto elevato di sviluppare VOD. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient must be above the age of 1 month as of the start date of study treatment.
2. Patient must be scheduled to undergo allogeneic (adults or pediatric patients) or autologous HSCT (pediatric patients only) and be at high risk or very high risk of developing VOD.
a. High-risk patients must meet both of the following criteria (i and ii):
i. Patient must be scheduled to receive myeloablative conditioning, defined as either of the following:
a. At least 2 alkylating agents (e.g., cyclophosphamide, busulfan, melphalan); the investigator must document in the medical chart that the conditioning regimen is considered to be myeloablative
or
b. TBI (single dose of ≥5 Gy, or ≥8 Gy fractionated dose) and at least 1 alkylating agent, and
ii. Patient must meet at least 1 of the following criteria (a or b):
a. Have at least 1 hepatic-related risk factor, as defined by the EBMT position statement at screening:
• Transaminase level >2.5 times the upper limit of normal (ULN)
• Serum total bilirubin level >1.5 times the ULN
• Cirrhosis (with biopsy evidence)
• Hepatic fibrosis (by histology)
• Known history of active viral hepatitis within 1 year before the start of study treatment, as indicated by an available positive test result for any of the following: hepatitis A virus (HAV) immunoglobulin M (IgM) antibody; hepatitis B virus (HBV) core IgM antibody; HBV surface antigen; hepatitis C virus (HCV) antibody with HCV polymerase chain reaction (PCR) test (or HCV PCR alone)
• Any prior hepatic irradiation, including abdominal irradiation covering the hepatic area
• Documented diagnosis of iron overload (serum ferritin >2000 ng/mL)
or
b. Has advanced-stage neuroblastoma requiring myeloablative conditioning
b. Very high-risk patients must meet one of the following criteria:
i. Osteopetrosis and undergoing myeloablative conditioning
ii. Primary HLH, Griscelli II Chediak-Higashi syndrome, Hermansky-Pudiak II, X-linked lymphoproliferative disorders, X-linked severe combined immunodeficiency, X-linked hypogammaglobulinemia, or familial HLH 1-5 and undergoing myeloablative conditioning
iii.Prior treatment with an ozogamicin-containing monoclonal antibody using the minimum dose and schedule, according to the patient prescribong information;
iv.Class III, high-risk thalassemia (i.e., patients who are ≥7 years old and have a liver size ≥5 cm at the time of screening
3. Female patients of childbearing potential who are sexually active must agree to use a medically acceptable method of contraception throughout the entire study period and for 4 weeks after the last dose of study drug; male patients with female partners of childbearing potential must agree to use a medically acceptable method of contraception for 6 months after the last dose of study drug. Medically acceptable methods of
contraception that may be used by the patient and/or partner include abstinence, birth control pills, patches, vaginal ring, diaphragm and spermicide, condom and vaginal spermicide, surgical sterilization, vasectomy (>6 months before Study Day 1), and progestin implant or injection. Post-menopausal women (i.e., women with >2 years of amenorrhea) do not need to use contraception.
4. Patient and/or the legal guardian or representative must be able to understand and sign a written informed consent. Assent, when appropriate. |
1. Il paziente deve avere un'età superiore a 1 mese quando ha inizio del trattamento in studio.
2. Per il paziente deve essere programmata l'esecuzione di HSCT allogenico (adulti o pazienti pediatrici) o autologo (solo pazienti pediatrici) e il paziente deve essere a rischio elevato o molto elevato di sviluppare VOD.
a. I pazienti a rischio elevato devono soddisfare entrambi i seguenti criteri (i e ii):
i. Per il paziente deve essere programmata una terapia di condizionamento mieloablativo, definita come uno dei seguenti regimi:
a. Almeno 2 agenti alchilanti (ad es., ciclofosfamide, busulfan, melfalan); lo sperimentatore deve documentare nella cartella clinica che il regime di condizionamento è considerato mieloablativo
oppure
b. Irradiazione corporea totale (TBI) (dose singola ≥ 5 Gy o ≥ 8 Gy come dose frazionata) e almeno 1 agente alchilante e
ii. Il paziente deve soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri (a o b):
a. Presentare almeno 1 fattore di rischio epatico, come definito in base alle linee guida dell'EBMT (adattate e modificate da Mohty et al. 2015), allo screening:
• Livelli di transaminasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Livello di bilirubina sierica totale > 1,5 volte l'ULN
• Cirrosi (con evidenza bioptica)
• Fibrosi epatica (secondo istologia)
• Anamnesi nota di epatite virale attiva entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio, come indicato dal risultato positivo di un test disponibile per uno dei seguenti parametri: anticorpo immunoglobulina M (IgM) per il virus dell'epatite A (HAV); anticorpo anti-core IgM per il virus dell'epatite B (HBV); antigene di superficie dell'HBV; anticorpo per il virus dell'epatite C (HCV) con test dell'HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) (o solo HCV PCR)
• Eventuale precedente irradiazione epatica, compresa irradiazione addominale che copre la zona epatica
• Diagnosi documentata di sovraccarico di ferro (ferritina nel siero > 2000 ng/mL)
oppure
b. Presentare neuroblastoma in stadio avanzato che richiede condizionamento mieloablativo
b. I pazienti a rischio molto elevato devono soddisfare uno dei seguenti criteri:
i. Osteopetrosi e condizionamento mieloablativo in corso
ii. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) primaria, sindrome di Griscelli II Chediak-Higashi, Hermansky-Pudiak II, disturbi linfoproliferativi legati all'X, immunodeficienza combinata grave legata all'X, ipogammaglobulinemia legata all'X o HLH 1-5 familiare e condizionamento mieloablativo in corso
iii. Precedente trattamento con un anticorpo monoclonale contenente ozogamicin usando la dose e lo schema minimi, in base al foglietto illustrativo per il paziente;
iv. Talassemia di classe III a rischio elevato (ossia, pazienti di età ≥ 7 anni e con dimensione del fegato ≥ 5 cm al momento dello screening
3. Le pazienti in età fertile, sessualmente attive, devono accettare di usare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutta la durata dello studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose di farmaco in studio; i pazienti di sesso maschile con la partner in età fertile devono accettare di usare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. I metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico che possono essere usati dai pazienti e/o dai partner comprendono astinenza, pillole contraccettive, cerotti, anello vaginale, diaframma e spermicida, preservativo e spermicida vaginale, sterilizzazione chirurgica, vasectomia (> 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio) e impianto o iniezione di progestinici. Le donne in post-menopausa (ossia, donne con > 2 anni di amenorrea) non sono tenute a utilizzare metodi contraccettivi.
4. Il paziente e/o il tutore o il rappresentante legale devono essere in grado di comprendere e firmare un consenso informato scritto. L'assenso, se pertinente, sarà ottenuto in base alle linee guida istituzionali. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has hemodynamic instability within 24 hours before the start of study treatment.
2. Patient has acute bleeding that is clinically significant within 24 hours before the start of study treatment, defined as either of the following:
a. hemorrhage requiring >15 cc/kg of packed red blood cells (e.g., pediatric patient weighing 20 kg and requiring 300 cc packed red blood cells/24 hours, or an adult weighing >70 kg and requiring 3 units of packed red blood cells/24 hours) to replace blood loss, or
b. bleeding from a site which, in the investigator’s opinion, constitutes a potential life-threatening source (e.g., pulmonary hemorrhage or central nervous system bleeding), irrespective of amount of blood loss
3. Patient used any medication that increases the risk of bleeding within 24 hours before the start of study treatment, including, but not limited to, systemic heparin, low molecular weight heparin, heparin analogs, alteplase, streptokinase, urokinase, ATIII, and oral anticoagulants including warfarin, and other agents that increase the risk of bleeding.
Note: Heparin used to keep catheters open will be allowed (up to a maximum of 100 U/kg/day).
4. Patient is using or plans to use an investigational agent for the prevention or treatment of VOD.
5. Patient, in the opinion of the investigator, may not be able to comply with the safety monitoring requirements of the study.
6. Patient has a psychiatric illness that would prevent the patient or legal guardian or representative from giving informed consent and/or assent.
7. Patient has a serious active disease or co-morbid medical condition, as judged by the investigator, which would interfere with the conduct of this study.
8. Patient is pregnant or lactating and does not agree to stop breastfeeding. |
1. Il paziente presenta instabilità emodinamica nelle 24 ore precedenti l'inizio del trattamento in studio.
2. Il paziente presenta sanguinamento acuto clinicamente significativo nelle 24 ore precedenti l'inizio del trattamento in studio, definito come uno dei seguenti eventi:
a. Emorragia che richiede > 15 cc/kg di globuli rossi concentrati (ad es.,
pazienti pediatrici di peso pari a 20 kg che richiedono 300 cc di globuli rossi concentrati/24 ore o adulto di peso > 70 kg che richiede 3 unità di globuli rossi concentrati/24 ore) per compensare la perdita di sangue oppure
b. Sanguinamento da una sede che, a giudizio dello sperimentatore, costituisce una fonte potenzialmente letale (ad es., emorragia polmonare o sanguinamento del sistema nervoso centrale), a prescindere dalla quantità di sangue perso
3. Il paziente ha usato un farmaco che aumenta il rischio di sanguinamento nelle 24 ore precedenti l'inizio del trattamento in studio, compresi, a titolo di esempio, eparina sistemica, eparina a basso peso molecolare, analoghi dell'eparina, alteplase, streptochinasi, urochinasi, AT III, anticoagulanti orali compreso warfarin e altri agenti che aumentano il rischio di sanguinamento.
Nota: sarà consentito l'uso di eparina per mantenere la pervietà dei cateteri (fino a 100 U/kg/giorno).
4. Il paziente usa o intende usare un agente sperimentale per la prevenzione o il trattamento della VOD.
5. Secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente potrebbe non essere in grado di rispettare i requisiti relativi al monitoraggio di sicurezza dello studio.
6. Il paziente presenta una malattia psichiatrica che gli impedirebbe o impedirebbe al tutore o rappresentante legale di fornire il consenso informato e/o assenso.
7. Il paziente presenta una malattia attiva seria o una condizione medica di co-morbilità che, secondo il giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con lo svolgimento dello studio.
8. La paziente è incinta o allatta e non accetta di interrompere l'allattamento.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the VOD-free survival rate by Day +30 post-HSCT, as adjudicated by the independent Endpoint Adjudication Committee (EPAC). |
L'endpoint di efficacia primario è il tasso di sopravvivenza libera da VOD entro il giorno +30 post-HSCT, secondo la valutazione del Comitato indipendente di valutazione degli Endopoint (EPAC). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day +30 post- HSCT |
Giorno +30 post-HSCT |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoint is VOD-free survival by Day +100 post-HSCT |
L'endpoint di efficacia secondario chiave è la sopravvivenza libera da VOD-entro il Giorno +100 post-HSCT |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day +100 post-HSCT |
Giorno +100 post-HSCT |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Sperimentazione Clinica Adattativa |
Adaptive Clinical Trial |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Singapore |
Spain |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |