| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes Mellitus Type 2 |
| Diabetes Mellitus Tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary efficacy objective is to demonstrate that bexagliflozin is non-inferior to glimepiride by evaluating the treatment effect on hemoglobin A1c (HbA1c) reduction at week 60 in subjects whose type 2 diabetes mellitus (T2DM) is inadequately controlled by
metformin. |
| El objetivo de eficacia principal es demostrar que bexagliflozina no es inferior a glimepirida mediante la evaluación del efecto del tratamiento en la disminución del nivel de hemoglobina A1c (HbA1c) en la semana 60 en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por su sigla en inglés) que no está controlada adecuadamente con metformina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are:
• To evaluate the treatment effect of bexagliflozin vs. glimepiride on the change in Body weight in subjects with baseline body mass index (BMI) ≥ 25 kg/m2 at week 60
• To evaluate the treatment effect of bexagliflozin vs. glimepiride on the change in systolic blood pressure (SBP) in subjects with baseline SBP ≥ 140 mmHg at week 60
• To evaluate the treatment effect of bexagliflozin vs. glimepiride on the difference in proportion of subjects with ≥ 1 severe or documented symptomatic hypoglycemia Events over 96 weeks
• To evaluate if bexagliflozin is superior to glimepiride on HbA1c reduction at week 60 |
Los objetivos secundarios clave son:
• Evaluar el efecto del tratamiento con bexagliflozina en comparación con glimepirida en cuanto al cambio en el peso corporal en sujetos con un índice de masa corporal (IMC) inicial de 25 kg/m2 o más en la semana 60.
• Evaluar el efecto del tratamiento con bexagliflozina en comparación con glimepirida en cuanto al cambio en la presión arterial sistólica (PAS) en sujetos con una PAS de 140 mmHg o más en la semana 60.
• Evaluar el efecto del tratamiento con bexagliflozina en comparación con glimepirida en cuanto a la diferencia en la proporción de sujetos con 1 evento o más de hipoglucemia sintomática documentada o grave durante 96 semanas.
• Evaluar si bexagliflozina es mejor que glimepirida en cuanto a la disminución del nivel de HbA1c en la semana 60. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female adult subjects ≥ 18 years of age
2. If subjects are female of childbearing potential, subjects must be negative on the urine pregnancy test and agree to abstain from coitus or use contraception during the entire study to avoid any possible pregnancy
3. Subjects who are in one of the two categories:
a. Metformin-only treated: receive ≥ 1500 mg/day metformin only for at least 8 weeks prior to screening (subjects who have received < 14 days of any antidiabetic medications besides metformin in the 8 weeks prior to screening are allowed) or
b. Metformin-and-OHA treated: receive ≥ 1500 mg/day metformin for at least 8 weeks
prior to screening and ≥ 14 days of 1 additional oral hypoglycemia agent (OHA) in the 8 weeks prior to screening. Subjects taking any other antidiabetic medication (in addition to metformin and the 1 OHA) for < 14 days in the 8 weeks prior to screening
are allowed.
4. Subjects with a diagnosis of T2DM with HbA1c levels between 7.0% and 10.5% (inclusive) at screening if metformin-only treated or with HbA1c levels between 6.5% and 10.0% (inclusive) at screening if metformin- and-OHA treated
5. Subjects with a body mass index (BMI) ≤ 45 kg/m2 at Screening
6. If applicable, taking stable doses of treatment for dyslipidemia and/or hypertension for 30 days prior to screening. Subjects do not need to be treated for dyslipidemia or hypertension to be eligible for the study
7. Subjects who are willing and able to return for all clinic visits and to complete all studyrequired procedures, including self-monitoring blood glucose (SMBG) measurements Prior to randomization, all subjects must:
8. Maintain adequate glycemic control during the washout and run-in periods (fasting plasma glucose values are not ≥ 250 mg/dL on consecutive days)
9. Have an HbA1c between 7.0% and 10.5% (inclusive) at Visit V5
10. Adhere to the investigational product administration requirements as evidenced by missing no more than 2 placebo run-in medication doses of any kind |
1. Sujetos adultos mujeres o varones de 18 años de edad o más.
2. Si las participantes son mujeres en edad fértil, deben obtener resultados negativos en la prueba de embarazo en orina y aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar anticonceptivos durante todo el estudio para evitar un posible embarazo.
3. Sujetos que se encuentran en una de las dos categorías:
a. Tratados únicamente con metformina: Reciben 1500 mg/día o más únicamente de metformina durante por lo menos 8 semanas antes de la selección (se permiten sujetos que han recibido menos de 14 días de cualquier medicamento antidiabético, además de metformina, en las 8 semanas anteriores a la selección), o
b. Tratados con metformina y un OHA: Reciben 1500 mg/día o más de metformina durante por lo menos 8 semanas antes de la selección y más de 14 días de un agente hipoglucemiante oral (OHA, por su sigla en inglés) adicional en las 8 semanas anteriores a la selección. Se permiten sujetos que reciben cualquier otro medicamento antidiabético (además de metformina y 1 OHA) durante menos de 14 días en las 8 semanas antes de la selección.
4. Sujetos con diagnóstico de T2DM con niveles de HbA1c entre el 7.0 y el 10.5 % (incluidos) en la selección si sólo reciben tratamiento con metformina o con niveles de HbA1c entre el 6.5 y el 10.0 % (incluidos) en la selección si reciben tratamiento con metformina y un OHA.
5. Sujetos con un índice de masa corporal (IMC) de 45 kg/m2 o menos en la selección.
6. Si corresponde, aquellos que usen dosis estables del tratamiento para la dislipidemia y/o hipertensión durante 30 días antes de la selección. No es necesario que los sujetos reciban tratamiento para la dislipidemia o la hipertensión para ser aptos para el estudio.
7. Sujetos que pueden y están dispuestos a regresar para todas las visitas al centro y completar todos los procedimientos requeridos por el estudio, incluidas las mediciones del autocontrol del nivel de glucosa en la sangre (self-monitoring blood glucose, SMBG).
Antes de la asignación aleatoria todos los sujetos deben:
8. Mantener un control glucémico adecuado durante los períodos de lavado y pre-inclusión (los valores de glucosa en plasma en ayunas no son de 250 mg/dl o más en días consecutivos).
9. Tener un nivel de HbA1c entre el 7.0 y el 10.5 % (incluidos) en la visita V5.
10. Cumplir con los requisitos de administración del producto en investigación, demostrado con la no omisión de más de 2 dosis del medicamento de pre-inclusión con placebo de cualquier tipo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who exhibit any of the following characteristics will be excluded from the study:
1. Diagnosis of type 1 diabetes mellitus or maturity–onset diabetes of the young (MODY)
2. Current use of injected therapy for treatment of diabetes (insulin or glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist therapy) or a thiazolidinedione (TZD)
3. Hemoglobinopathy that affects HbA1c measurement
4. Any contraindication to the safe use of sulfonylurea therapy or glimepiride, including known hypersensitivity reaction
5. Genitourinary tract infection within 6 weeks of screening or history of ≥ 3 genitourinary infections requiring treatment within 6 months from screening
6. Cancer, active or in remission, for < 3 years (non-melanoma skin cancer or basal cell carcinoma or carcinoma in situ of the cervix will not be grounds for exclusion)
7. History of alcohol or illicit drug abuse in the past 2 years
8. Evidence of abnormal liver function tests (total bilirubin or alkaline phosphatase > 1.5 x upper limit of normal (ULN) with the exception of isolated Gilbert’s syndrome); or alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.5 x ULN
9. Estimated glomerular filtration rate (eGFR), as calculated by the modification of diet in renal disease study equation (MDRD), <60 mL/min/1.73 m2 at screening.
10. Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >160 mmHg or diastolic blood pressure > 95 mmHg) at Visit V1
11. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection
12. Life expectancy < 2 years
13. History of myocardial infarction (MI), unstable angina, stroke, or hospitalization for heart failure within 3 months of screening
14. History of treatment with an investigational drug within 30 days or within 7 half-lives of the investigational drug, whichever is longer
15. Previous treatment with bexagliflozin or EGT0001474 study drug (run-in or double-blind investigational product)
16. Currently or within 3 months of taking any SGLT2
17. Currently participating in another interventional trial
18. Prior renal transplantation or evidence of nephrotic syndrome (defined as a Urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) > 1500 mg/g at screening).
19. Any condition, disease, disorder, or clinically relevant abnormality that, in the opinion of the primary investigator, would jeopardize the subject’s appropriate participation in this study or obscure the effects of treatment
20. Female subjects who are pregnant or nursing.
21. Two or more consecutive SMBG measures ≥ 250 mg/dL (13.9 mmol/L) prior to randomization or severe clinical signs or symptoms of hyperglycemia prior to randomization, including weight loss, blurred vision, increased thirst, or increased urination, or fatigue |
Los sujetos que presenten cualquiera de las siguientes características serán excluidos del estudio:
1. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY)
2. Uso actual de terapia inyectada para el tratamiento de la diabetes (insulina o terapia agonista del receptor péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)) o una tiazolidinediona (TZD)
3. Hemoglobinopatía que afecta a la medición de la HbA1c
4. Cualquier contraindicación para el uso seguro de la terapia sulfonilurea o glimepirida, incluyendo reacción de hipersensibilidad conocida
5. Infección del tracto genitourinario en las 6 semanas de la selección o antecedentes de ≥ 3 infecciones genitourinarias que requieran tratamiento dentro de los 6 meses a partir de la selección
6. Cáncer, activo o en remisión, por < 3 años (el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma de células basales o el carcinoma in situ del cuello del útero no serán motivo de exclusión)
7. Antecedentes de abuso de alcohol o de drogas ilícitas en los últimos 2 años
8. Evidencia de pruebas anormales de función hepática (bilirrubina o fosfatasa alcalina total> 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), con la excepción del síndrome de Gilbert aislado); o la alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 2,5 x LSN
9. Tasa estimada de filtración glomerular (TFGe), según los cálculos de ecuación modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD), <60 mL/min/1.73 m2 en la selección.
10. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica > 95 mmHg) en la Visita V1
11. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Esperanza de vida < 2 años
13. Antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina inestable, infarto cerebral u hospitalización por insuficiencia cardíaca dentro de los 3 meses de la selección
14. Antecedentes de tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o dentro de 7 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea mayor
15. Tratamiento previo con bexagliflozina o EGT0001474 fármaco del estudio (producto en investigación de pre-inclusión o doble ciego)
16. Que estén tomando en la actualidad cualquier SGLT2 o en los 3 meses de tomarlo
17. Que estén participando en otro ensayo intervencionista
18. Trasplante renal previo o evidencia de síndrome nefrótico (definido como un cociente albúmina-creatinina en orina (CAC)> 1.500 mg/g en la selección).
19. Cualquier condición, enfermedad, trastorno o anormalidad clínicamente relevante que, en opinión del investigador principal, pondría poner en peligro la adecuada participación del sujeto en este estudio u ocultar los efectos del tratamiento
20. Mujeres que están embarazadas o en periodo en lactancia.
21. Dos o más medidas de AMG consecutivas ≥ 250 mg/dL (13,9 mmol/L) previas a la aleatorización o signos clínicos graves o síntomas de hiperglucemia antes de la aleatorización, incluyendo pérdida de peso, visión borrosa, aumento de la sed, aumento de orina, o fatiga |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in HbA1c from baseline at week 60 |
| Cambio en el nivel de HbA1c a partir del valor inicial en la semana 60 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Fasting plasma glucose measurement at baseline and week 60. |
| Medición del nivel de glucosa en plasma en ayunas al inicio del estudio y en la semana 60 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change in body weight in subjects with baseline body mass index (BMI) ≥ 25 kg/m2 at week 60
• Change in SBP in subjects with baseline SBP ≥ 140 mmHg from baseline at week 60
• Difference in proportion of subjects with ≥ 1 severe or documented symptomatic hypoglycemia events over 96 weeks
• Change in HbA1c from baseline at week 60 |
• Cambio en el peso corporal en los sujetos con un índice de masa corporal basal (IMC) de 25 kg/m2 o más en la semana 60.
• Cambio en la PAS en los sujetos con una PAS inicial de 140 mmHg o más a partir del valor inicial en la semana 60.
• Diferencia en la proporción de sujetos con 1 evento o más de hipoglucemia sintomática grave o documentada durante 96 semanas.
• Cambio en el nivel de HbA1c a partir del valor inicial en la semana 60. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Measure the body weight at baseline and at week 60
• Measure the SBP at baseline and at week 60
• Evaluated the severe or documented symptomatic hypoglycemia events over 96 weeks
• Fasting plasma glucose measurement at baselina and week 60
No interim analysis will be performed, only final analysis after patients have completed the 60 weeks Treatment Period and thereafter safety follow up will be performed. |
Medir el peso corporal al inicio del estudio y en la semana 60
• Medir la PAS al inicio del estudio y en la semana 60
• Evaluar los acontecimientos de hipoglucemia sintomática documentada o grave durante 96 semanas
• Medición del nivel de glucosa en plasma en ayunas al inicio del estudio y en la semana 60
No se realizará ningún análisis intermedio, sólo el análisis final después que los pacientes hayan completado el periodo de tratamiento de 60 semanas período de tratamiento y, posteriormente, se llevará a cabo el seguimiento de seguridad. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Poland |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| During the study, a Data and Safety Monitoring Board (DSMB) will review the unblinded data periodically and may recommend an early termination of the trial for safety reasons. In the event of administrative changes or other related reasons, the sponsor reserves the rights to terminate the study early. There will be no interim analysis; final statistical analysis will be performed after all subjects complete the study. |
| Durante el estudio, un Comité de Vigilancia de Datos y Seguridad (CVDS) revisará periódicamente los datos descifrados y podría recomendar una terminación anticipada del ensayo por razones de seguridad. En el caso de cambios administrativos u otras razones relacionadas, el promotor se reserva el derecho a finalizar anticipadamente el estudio. No habrá ningún análisis intermedio; el análisis estadístico final se realizará después de que todos los sujetos completen el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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