| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Men With DNA Repair Defects and Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Who Previously Received Taxane-Based Chemotherapy and Progressed on at Least 1 Novel Hormonal Agent (Enzalutamide and/or Abiraterone Acetate/Prednisone) |
| Hombres con defectos de reparación del ADN y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron con anterioridad quimioterapia basada en taxanos y que progresó con al menos 1 fármaco hormonal nuevo (enzalutamida o acetato de abiraterona/prednisona) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| Cancer de Prostata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate efficacy, as measured by best objective response rate (ORR) |
| Evaluar la eficacia, determinada por la mejor tasa de respuesta objetiva (TRO) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Time to objective response
• Duration of response
• Proportion of patients with prostate-specific antigen (PSA) response ≥ 50%
• Proportion of patients with conversion of circulating tumor cell (CTC) count
• Time to PSA progression
• Radiographic progression-free survival (PFS)
• Overall survival
• Pain as assessed by the Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)
• Patient-reported outcome as assessed by the European Quality of Life 5-Domain 5-Level Scale (EQ-5D-5L)
• Safety
• Pharmacokinetics (PK) of talazoparib |
Tiempo hasta la respuesta objetiva
Duración de la respuesta
Proporción de pacientes con respuesta al antígeno prostático específico (prostate-specific antigen, PSA) ≥50 %
Proporción de pacientes con conversión del recuento de células tumorales circulantes (CTC)
Tiempo hasta la progresión del PSA
Supervivencia sin progresión (SSP) radiográfica
Supervivencia general
Dolor evaluado según la versión abreviada del cuestionario breve de evaluación del dolor (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF)
Resultados comunicados por el paciente según la escala del Cuestionario europeo sobre la calidad de vida de 5 dimensiones y 5 niveles (European Quality of Life 5-Domain 5-Level Scale, EQ-5D-5L)
Seguridad
Farmacocinética (FC) de talazoparib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-At least 18 years of age and willing and able to provide informed consent.
- Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation, signet cell, or small cell features.
- Consent to a fresh tumor biopsy before enrollment unless adequate archival tissue is available for molecular analyses. Consent to blood sample collection for germline DNA and biomarker analysis is required.
•If the patient does not have a prior histologic diagnosis, a baseline fresh tumor biopsy may be used for both the purpose of confirming the histologic diagnosis and for biomarker analysis.
• Sponsor preapproval is required when a biopsy procedure is needed for the sole purpose of determining study eligibility. Biopsies of the lung/mediastinum, pancreas, or endoscopic procedures extending beyond the esophagus, stomach, or bowel may not be performed for the sole purpose of determining study eligibility.
- A genomic defect in a DNA repair gene that is likely to or that may sensitize to PARP inhibition as assessed by a gene mutation biomarker panel.
- Serum testosterone ≤ 1.73 nmol/L (50 ng/dL) at screening.
- Bilateral orchiectomy or ongoing androgen deprivation therapy with a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist/antagonist (surgical or medical castration).
- Progressive disease at study entry defined as 1 or more of the following 3 criteria:
• A minimum of 3 rising PSA values with an interval of at least 1 week between determinations. The screening central laboratory PSA value must be ≥ 2 μg/L (2 ng/mL) if qualifying solely by PSA progression.
• Soft tissue disease progression as defined by RECIST 1.1.
• Bone disease progression defined by PCWG3 with 2 or more new metastatic lesions on bone scan.
- Metastatic disease with measurable soft tissue disease by CT or MRI per RECIST 1.1. Patients with disease spread limited to regional pelvic lymph nodes (below the aortic bifurcation) are not eligible. Patients may also have metastatic disease documented by bone lesions on whole body radionuclide bone scan.
- Previous treatment with 1 or 2 chemotherapy regimens including at least 1 taxane-based regimen for metastatic prostate cancer. Patients may have received radium-223 and/or cabazitaxel, or were deemed unsuitable, declined, or did not have access to these therapies.
- A history of disease progression during previous treatment for metastatic CRPC with at least 1 novel hormonal therapy (enzalutamide and/or abiraterone acetate/prednisone) in the opinion of the investigator.
-Bisphosphonate or denosumab dosage must have been stable for at least 4 weeks before day 1 for patients receiving these therapies.
- ECOG performance status of 0 to 2.
-Estimated life expectancy of ≥ 6 months.
-Able to swallow the study drug, have no known intolerance to study drugs or excipients, and comply with study requirements.
-Must use a condom when having sex with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential from the time of the first dose of study drug through 105 days after last dose of study drug. Contraception should be considered for a nonpregnant female partner of childbearing potential.
-Must agree not to donate sperm from the first dose of study drug to 105 days after the last dose of study drug. |
1. Tener al menos 18 años de edad y estar dispuesto y capacitado para otorgar su consentimiento informado.
2. Adenocarcinoma de la próstata histológica o citológicamente confirmado sin características de diferenciación neuroendocrina, de células en anillo de sello o microcíticas.
3. Dar el consentimiento para una biopsia de tumor nueva previa a la inscripción a menos que haya tejido de archivo disponible adecuado para los análisis moleculares. Se requiere dar el consentimiento para la extracción de una muestra de sangre para el análisis del ADN de la estirpe germinal y de biomarcadores.
Si el paciente no cuenta con un diagnóstico histológico previo, se puede emplear una biopsia inicial nueva del tumor para confirmar el diagnóstico histológico y para el análisis de biomarcadores.
Se requiere la aprobación previa del promotor cuando se precise de un procedimiento de biopsia con el único fin de determinar la aptitud para el estudio. No se pueden realizar biopsias del pulmón/mediastino, páncreas ni procedimientos endoscópicos que se extiendan más allá del esófago, estómago o intestino con el único objetivo de determinar la aptitud para el estudio.
4. Un defecto genómico en un gen de reparación del ADN que es probable o que puede que sensibilice la inhibición de la PARP según la evaluación de un conjunto de biomarcadores de mutación génica (Anexo 2).
5. Testosterona en suero ≤1,73 nmol/l (50 ng/dl) durante la selección.
6. Orquiectomía bilateral o tratamiento continuo de privación de andrógenos con una hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) que sea agonista/antagonista (castración médica o quirúrgica).
7. Progresión de la enfermedad en el momento de incorporación al estudio definida por 1 o más de los siguientes 3 criterios:
Un mínimo de 3 valores en aumento del PSA con un intervalo de, al menos, 1 semana entre las determinaciones. El valor del PSA del laboratorio central en la selección debe ser ≥2 μg/l (2 ng/ml) si se tiene únicamente en cuenta la progresión del PSA.
Progresión de la enfermedad de partes blandas según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
Progresión de la enfermedad metastásica ósea según lo definido por el PCWG3 con 2 o más lesiones metastásicas nuevas en la gammagrafía ósea.
8. Cáncer metastásico con cáncer de partes blandas medible mediante TAC o RM según RECIST 1.1. Los pacientes con diseminación del cáncer limitada a ganglios linfáticos pélvicos locales (por debajo de la bifurcación aórtica) no son aptos para el estudio. Los pacientes también pueden documentar el cáncer metastásico por lesiones óseas en una gammagrafía ósea del cuerpo completo.
Spanish translation of MDV3800-06_Protocol Synopsis Version 1.0 dated on 1Jun2016
9. Tratamiento previo con 1 o 2 pautas de quimioterapia entre las que se incluya, al menos, 1 pauta basada en taxanos para el cáncer de próstata metastásico. Los pacientes pueden haber recibido un tratamiento de radio-223 y/o cabazitaxel, o bien pudieron considerarse no aptos, rechazados o no tuvieron acceso a tales tratamientos.
10. Antecedentes de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo para el CPRC metastásico con, al menos, 1 tratamiento hormonal nuevo (enzalutamida o acetato de abiraterona/prednisona) según considere el investigador.
11. Las dosis de bifosfonatos o denosumab deben mantenerse estables durante, al menos, 4 semanas antes del día 1 de la administración de dichos tratamientos para los pacientes.
12. Estado general de 0 a 2 según el ECOG.
13. Esperanza de vida estimada ≥6 meses.
14. Capacidad de tragar el fármaco del estudio, sin intolerancia conocida a los fármacos o excipientes del estudio y cumplimiento con los requisitos para el mismo.
15. Se debe utilizar el preservativo a la hora de tener relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil desde el momento de la toma de la primera dosis del fármaco del estudio hasta los 105 días posteriores a la última dosis. Se debe considerar el uso de un método anticonceptivo para una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada.
16. Los pacientes no deben donar esperma a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 105 días después de la última dosis. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Use of systemic hormonal, biologic, or radionuclide therapy for treatment of metastatic prostate cancer (other than approved bone-targeting agents and GnRH agonist/antagonist) or any other investigational agent within 4 weeks before day 1.
- Prior treatment with a PARP inhibitor, platinum, cyclophosphamide, or mitoxantrone chemotherapy.
- Radiation therapy within 3 weeks (within 2 weeks, if single fraction of radiotherapy) before day 1.
- Major surgery within 2 weeks before day 1.
- Clinically significant cardiovascular disease, including any of the following:
• Myocardial infarction or symptomatic cardiac ischemia within 6 months before screening.
• Congestive heart failure New York Heart Association class III or IV.
History of clinically significant ventricular arrhythmias (eg, sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsade de pointes).
• History of Mobitz II second degree or third degree heart block unless a permanent pacemaker is in place.
• Hypotension as indicated by systolic blood pressure < 86 mm Hg at screening.
• Bradycardia as indicated by a heart rate of < 45 beats per minute on the screening electrocardiogram.
• Uncontrolled hypertension as indicated by systolic blood pressure > 170 mm Hg or diastolic blood pressure > 105 mm Hg at screening.
- Significant organ dysfunction as defined by the following laboratory abnormality:
• Renal: eGFR < 30 mL/min /1.73 m2 by the MDRD equation (Modification of Diet in Renal Disease [available via www.mdrd.com]).
• Hepatic:
– Total serum bilirubin > 1.5 times the upper limit of normal (ULN) (> 3 times ULN for patients with Gilbert syndrome or for whom indirect bilirubin concentrations suggest an extrahepatic source of elevation)
– Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) ≥ 2.5 times ULN (if liver test abnormalities are due to hepatic metastasis, then AST or ALT ≥ 5 × ULN)
– Albumin < 3.0 g/dL
• Bone marrow reserve: absolute neutrophil count < 1500/μL, platelets < 100,000/μL, or hemoglobin < 9 g/dL (NOTE: may not have received growth factors or blood transfusions within 14 days before obtaining the hematology values at screening).
- Known or suspected brain metastasis or active leptomeningeal disease.
- Symptomatic or impending spinal cord compression or cauda equina syndrome.
- Diagnosis of MDS.
- History of another cancer within 3 years before enrollment with the exception of nonmelanoma skin cancers, or American Joint Committee on Cancer stage 0 or stage 1 cancer that has a remote probability of recurrence in the opinion of the investigator and the sponsor.
- Gastrointestinal disorder affecting absorption.
- Current or anticipated use of a strong P-gp inhibitor (eg, dronedarone, quinidine, ranolazine, itraconazole, ketoconazole), strong P-gp inducer (eg, rifampin, tipranavir, ritonavir), or strong inhibitor of BCRP (eg, elacridar [GF120918]).
- Any other condition (concurrent disease, infection, or comorbidity) that interferes with ability to participate in the study, causes undue risk, or complicates the interpretation of data, in the opinion of the investigator or medical monitor. |
1. Utilización de un tratamiento hormonal, biológico o de radioisótopos para tratar el cáncer de próstata metastásico (que no se trate de fármacos dirigidos a los huesos ni agonista/antagonista de la GnRH) o cualquier otro fármaco en investigación durante las 4 semanas previas al día 1 del estudio.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de la PARP, un derivado del platino, ciclofosfamida o quimioterapia de mitoxantrona.
3. Radioterapia durante las 3 semanas previas (2 semanas si se trató de una única fracción de radioterapia) antes del día 1 del estudio.
4. Cirugía mayor durante las 2 semanas previas al día 1 del estudio.
5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidos los siguientes casos:
Infarto de miocardio o isquemia cardiaca sintomática durante los 6 meses previos a la selección.
Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes [taquicardia ventricular en entorchado]).
Antecedentes de bloqueo auriculoventricular de tercer o segundo grado Mobitz II a menos que tenga un marcapasos permanente colocado.
Hipotensión, según indica la tensión arterial sistólica <86 mm Hg en la selección.
Bradicardia según indica una frecuencia cardiaca de <45 latidos por minuto en el electrocardiograma de la selección.
Hipertensión no controlada según indica una tensión arterial sistólica >170 mm Hg o una tensión arterial diastólica >105 mm Hg en la selección.
6. Una disfunción orgánica significativa que venga definida por alguna de las siguientes anomalías analíticas:
Renal: TFGe < 30 ml/min /1,73 m2 según la ecuación de MDER (modificación de la dieta en la enfermedad renal disponible en www.mdrd.com).
Hepática:
- Bilirrubina sérica total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (>3 veces el LSN para pacientes con síndrome de Gilbert o para aquellos con concentraciones de bilirrubina indirecta que sugieran que existe una fuente extrahepática de elevación).
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2,5 veces el LSN (si las anomalías analíticas hepáticas se deben a metástasis hepáticas, entonces AST o ALT ≥ 5 × LSN).
– Albúmina < 3,0 g/dl.
Reserva de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μl, plaquetas < 100 000/μl o hemoglobina < 9 g/dl (NOTA: el paciente no debe haber recibido factores de crecimiento ni transfusiones de sangre en los 14 días previos a la obtención de los valores hematológicos en la selección).
7. Metástasis cerebral conocida o sospecha de la misma, o enfermedad leptomeníngea activa.
8. Compresión sintomática o inminente de la médula espinal, o síndrome de la cola de caballo.
9. Diagnóstico de SMD.
10. Antecedentes de otros cánceres en los 3 años previos a la inscripción, con la excepción de carcinomas cutáneos de tipo no melanoma o tumores en la fase 0 o fase 1 según la Comisión Conjunta Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer), que tienen posibilidades remotas de recurrencia desde el punto de vista del investigador o el promotor.
11. Trastorno gastrointestinal que afecte a la absorción.
12. Utilización actual o esperada de un inhibidor potente de la gp-P (por ejemplo, dronedarona, quinidina, ranolazina, itraconazol, ketoconazol), un inductor potente de la gp-P (por ejemplo, rifampina, tipranavir, ritonavir) o un inhibidor potente de BCRP (por ejemplo, elacridar [GF120918]).
13. Cualquier otra afección (enfermedad concurrenteconcurrente, infección o comorbilidad) que interfiera en la capacidad del paciente para participar en el estudio, cause un riesgo indebido o complique la interpretación de los datos, desde el punto de vista del investigador o el supervisor médico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best objective response rate (ORR) |
| Mejor tasa de respuesta objetiva (TRO) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint analysis will be performed when the last enrolled patient completes at least 6 months of study drug treatment, withdraws consent, discontinues from the study, or dies, whichever occurs first. |
| El análisis primario se llevará a cabo cuando el último pacietne reclutado complete al menos 6 meses de tratamiento de medicamente del ensayo, retire su consentimiento, se descontinúe del ensayo o muera, lo que primero ocurra. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to objective response
• Duration of response |
Tiempo de respuesta objetiva
Duración de respuesta |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Time to objective response: time from enrollment to the first objective evidence of soft tissue response with no evidence of confirmed bone disease progression on bone scan per PCWG3.
• Duration of response: time from the first objective evidence of soft tissue response (subsequently confirmed) per RECIST 1.1 by independent central review and no evidence of confirmed bone disease progression per PCWG3 to the first subsequent objective evidence of radiographic progression or death due to any cause, whichever occurs first. |
Tiempo hasta la respuesta objetiva: el tiempo desde la inscripción hasta la primera prueba objetiva de respuesta en las partes blandas sin que haya signos de confirmación de la progresión de la enfermedad metastásica ósea en la gammagrafía ósea según el PCWG3.
Duración de la respuesta: el tiempo desde la primera prueba objetiva de respuesta de las partes blandas (confirmada posteriormente) según RECIST 1.1 mediante una revisión central independiente y sin que haya signos de confirmación de la progresión de la enfermedad metastásica ósea según el PCWG3 hasta la siguiente prueba objetiva de progresión radiográfica o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Exploratory biomarker assessments: Sufficient fresh or archival tumor tissue must be submitted at prescreening (optional) or screening for whole exome sequencing, homologous recombination deficiency (HRD) analysis, and transcriptome studies. Blood samples for germline DNA sequencing will be collected at prescreening (optional) or screening. Blood samples for circulating tumor cells (CTC), circulating tumor DNA (ctDNA), and protein biomarker analyses will be collected throughout the study. |
| Eval. de biomarcadores:cantidad suf. de tejido tumoral nuevo o archivo en la preselección (opcional) o en selección para secuenciac. del exoma completo, análisis de deficiencia de recombinación homóloga (DRH) y estudios del transcriptoma.Obtención muestras de sangre para secuenciac. de ADN de la estirpe germinal en la preselección (opcional) o en selección; Muestras para análisis de CTC, ADN tumoral circulante (ADNtc) y biomarca. proteicos durante el estudio.Habrá evaluaciones generales y analít |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Cohortes que se cruzan |
| Overlapping cohorts |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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