| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Men With DNA Repair Defects and Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Who Previously Received Taxane-Based Chemotherapy and Progressed on at Least 1 Novel Hormonal Agent (Enzalutamide and/or Abiraterone Acetate/Prednisone) |
| Uomini con difetti nella riparazione del DNA e cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione cancro che ha già ricevuto chemioterapia a base di tassani e hanno proseguito il trattamento con almeno 1 nuovo agente ormonale (enzalutamide e / o abiraterone acetato /prednisone) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| Cancro alla prostata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of single agent talazoparib in DNA damage repair (DDR) + metastatic CRPC, as measured by best objective response rate (ORR). |
| Valutare l’efficacia di talazoparib in monoterapia nel CRPC metastatico positivo a deficit nella riparazione dei danni al DNA (DDR), misurata in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) migliore. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy with respect to the following parameters:
-Time to objective response;
-Duration of response;
-Proportion of patients with prostate-specific antigen (PSA) decrease = 50%;
-Proportion of patients with conversion of circulating tumor cell (CTC) count;
-Time to PSA progression;
-Radiographic progression-free survival (PFS);
-Overall survival.
To evaluate the safety of talazoparib in this patient population.
To evaluate the following patient-reported outcomes:
-Time to deterioration in pain as assessed by the Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF);
-Change from baseline in pain per BPI-SF;
-Change from baseline in general health status as assessed by the European Quality of Life 5-Domain 5-Level Scale (EQ-5D-5L).
To evaluate the pharmacokinetics (PK) of talazoparib |
Valutare l’efficacia in riferimento ai seguenti parametri:
-tempo alla risposta obiettiva;
-durata della risposta;
-percentuale di pazienti con riduzione dell’antigene prostatico specifico (PSA) =50%;
-percentuale di pazienti con conversione della conta di cellule tumorali circolanti (CTC);
-tempo alla progressione del PSA;
-sopravvivenza libera da progressione (PFS) all’esame radiografico;
-sopravvivenza complessiva.
Valutare la sicurezza di talazoparib in questa popolazione di pazienti.
Valutare i seguenti esiti riferiti dal paziente:
-tempo al deterioramento nel dolore valutato per mezzo del Modulo abbreviato del Breve inventario del dolore (BPI-SF);
-variazione rispetto al basale nel dolore valutato mediante il BPI-SF;
-variazione rispetto al basale nello stato di salute generale valutato mediante il Questionario europeo sulla qualità della vita a 5 domini e 5 livelli (EQ 5D 5L).
Per valutare la farmacocinetica (PK) di talazoparib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.For patients who are at least 18 years of age, there must be evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating
that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study.
2.Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without signet cell, or small cell features. Histologic confirmation may be based on a de novo tumor biopsy obtained for
purposes of screening. Biopsies of the brain, lung/mediastinum, pancreas, or endoscopic procedures extending beyond the esophagus,
stomach, or bowel may not be performed for the sole purpose of determining study eligibility.
3.Patients must have measurable soft tissue disease per RECIST1.1.
4.DNA damage repair gene alterations likely to sensitize to PARP inhibition (DDR positive) as determined by:
•Prospective testing of de novo or archival tumor tissue (via central laboratory) or prior historical (with Sponsor preapproval) testing of tumor tissue using the Foundation Medicine, FoundationOne® NGS gene panel test;
Archival or de novo tumor tissue also should be submitted prior to Day 1 if possible to support concordance analyses and additional molecular
profiling.
5.Unless prohibited by local regulations or ethics committee (EC) decision, consent to a saliva sample collection for retrospective sequencing of DDR genes used to assess patient eligibility based on
tumor tissue, and to serve as a germline control in identifying tumor mutations.
6.Serum testosterone = 1.73 nmol/L (50 ng/dL) at screening.
7.Bilateral orchiectomy or ongoing androgen deprivation therapy with a gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist/antagonist (surgical or
medical castration).
8.Progressive disease at study entry defined as 1 or more of the following 3 criteria:
•A minimum of 3 rising PSA values with an interval of at least 1 week between determinations. The screening central laboratory PSA value must be = 2 µg/L (2 ng/mL) if qualifying solely by PSA progression.
•Soft tissue disease progression as defined by RECIST 1.1.
•Bone disease progression defined by PCWG3 with 2 or more new metastatic lesions on bone scan.
9.Metastatic disease. Patients whose only evidence of metastasis is measurable soft tissue disease below the aortic bifurcation will be acceptable. Neither bone metastases on bone scan nor non- measurable soft tissue disease alone will qualify a patient.
10.Previous treatment with 1 or 2 chemotherapy regimens including at least 1 taxane based regimen for metastatic (non castrate or castrate) prostate cancer. Patients may have received radium 223 and/or cabazitaxel, or were deemed unsuitable, declined, or did not have access to these therapies.
11.Documented disease progression (either radiographic or biochemical) on at least 1 novel hormonal therapy (enzalutamide and/or abiraterone
acetate/prednisone) for the treatment of metastatic CRPC, irrespective of prior NHT treatment for non castrate prostate cancer or nonmetastatic
(M0) CRPC.
12.Bisphosphonate or denosumab dosage must have been stable for at least 4 weeks before day 1 for patients receiving these therapies.
13.ECOG performance status of 0 to 2.
14.Estimated life expectancy of = 6 months as assessed by the investigator. ect |
1.Per i pazienti che hanno almeno 18 anni di età, devono esserci prove di un documento di consenso informato datatao e firmato personalmente che indica che il paziente sia stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio
2.Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza cellule con castone o caratteristiche di piccole cellule. La conferma istologica può essere basata su una biopsia tumorale fresca ottenuta per scopi di screening. Biopsie del cervello, polmone / mediastino,pancreas o procedure endoscopiche che si estendono oltre l'esofago, lo stomaco o l’intestino non possono essere eseguite per il solo scopo di
determinazione dell’idoneità allo studio.
3. I pazienti dovranno presentare malattia misurabile a livello dei tessuti molli secondo la versione 1.1 dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1).
4. Difetti nel riparo dei danni del DNA che probabilmente rende suscettibili all’inibizione di PARP (DDR positivo), valutato mediante:
- Test prospettici del tessuto tumorale fresco o tessuto da archivio (dal laboratorio centralizzato) o il il precedente test storico di tessuto tumorale (con preapprovazione dello sponsor) mediante il panello di test di Foundation Medicine, FoundationOne® NGS;
Il tessuto tumorale d’archivio o quello fresco deve essere presentato prima del Day 1,
se possibile, per sostenere analisi in accordo e profiling molecolare addizionale.
5. Consenso alla raccolta del campione di saliva per il sequenziamento retrospettivo dei geni DDR usato per valutare l’eleggibilità del paziente basata sul tessuto tumorale, e a servire come un comparatore di tipo germinale nell’identificazione delle mutazioni tumorali, a meno che non sia proibito dalle normative locali o dalla decisione del comitato etico.
6.Testosterone sierico = 1,73 nmol/l (50 ng/dl) allo screening.
7. Orchiectomia bilaterale o terapia di deprivazione androgenica in corso con un agonista/antagonista del GnRH (castrazione chirurgica o medica).
8. Progressione della malattia al momento dell’ingresso nello studio definita come 1 o più dei 3 criteri seguenti:
• Un minimo di 3 valori di PSA in aumento con un intervallo di almeno 1 settimana tra le misurazioni. Il valore di PSA ottenuto allo screening dal laboratorio centrale deve essere = 2 µg/l (2 ng/ml) se ammesso soltanto in base alla progressione del PSA.
• Progressione della malattia dei tessuti molli definita in base ai criteri RECIST 1.1.
• Progressione della malattia ossea definita in base ai criteri PCWG3 con 2 o più nuove lesioni metastatiche individuate dalla scintigrafia ossea.
9. Patologia metastatica
Saranno accettabili i pazienti la cui evidenza di metastasi è una malattia misurabile dei tessuti molli sotto la biforcazione aortica. Nè metastasi ossee nella scansione ossea nè solo la malattia non misurabile dei tessuti molli qualificherà un paziente.
10.Precedente trattamento con 1 o 2 regimi chemioterapici, compreso almeno 1 regime a base di tassani per il carcinoma prostatico metastatico. I pazienti devono aver ricevuto radio-223 e/o cabazitaxel, oppure essere stati considerati non adatti, aver rifiutato o non aver avuto accesso a queste terapie.
11.Documentata progressione della malattia (o radiografica o biochimica) con almeno 1 nuova terapia ormonale (enzalutamide e/o abiraterone acetato/prednisone) per il trattamento del CRPC, indipendentemente dal precedente trattamento NHT per cancro alla prostata non castrato o CRPC (M0) non metastatico.
12. Per i pazienti che ricevono queste terapie, il dosaggio di bifosfonati o denosumab deve essere rimasto stabile per almeno 4 settimane prima del giorno 1.
13. Stato prestazionale ECOG compreso tra 0 e 2.
14. Aspettativa di vita stimata = 6 mesi come valutata dallo Sperimentatore. ect |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Use of systemic chemotherapeutic (including but not limited to taxanes), hormonal, biologic, or radionuclide therapy for treatment of metastatic prostate cancer (other than approved bone targeting agents and GnRH agonist/antagonist) or any other investigational agent within 4 weeks before day 1.
2.Prior treatment with a PARP inhibitor, cyclophosphamide, or mitoxantrone chemotherapy. Patients who discontinued prior platinum
based chemotherapy = 6 months prior to screening or whose disease previously progressed on platinum based therapy at any time in the past are also excluded.
3.Treatment with any concurrent cytotoxic chemotherapy or investigational drug(s) within 4 weeks or 5 half lives of the drug (whichever is longer) before Day 1 and/or during study participation.
4.Radiation therapy within 3 weeks (within 2 weeks, if single fraction of radiotherapy) before day 1.
5.Major surgery within 2 weeks before day 1.
6.Clinically significant cardiovascular disease, including any of the following:
•Myocardial infarction or symptomatic cardiac ischemia within 6 months before screening.
•Congestive heart failure New York Heart Association class III or IV.
•History of clinically significant ventricular arrhythmias (eg, sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsade de pointes) within 1 year before screening.
•History of Mobitz II second degree or third degree heart block unless a permanent pacemaker is in place.
•Hypotension as indicated by systolic blood pressure < 86 mm Hg at screening.
•Bradycardia as indicated by a heart rate of < 45 beats per minute on the screening electrocardiogram.
•Uncontrolled hypertension as indicated by systolic blood pressure > 170 mm Hg or diastolic blood pressure > 105 mm Hg at screening.
7.Significant organ dysfunction as defined by any one of the following laboratory abnormalities:
•Renal: eGFR < 30 mL/min /1.73 m2 by the MDRD equation (Modification of Diet in Renal Disease [available via www.mdrd.com]).
•Hepatic:
•Total serum bilirubin > 1.5 times the upper limit of normal (ULN) (> 3 × ULN for patients with Gilbert syndrome or for whom indirect bilirubin concentrations suggest an extrahepatic source of elevation);
•Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) = 2.5 times ULN (if liver test abnormalities are due to hepatic metastasis,
then AST or ALT = 5 × ULN);•Albumin < 2.8 g/dL.
•Bone marrow reserve: absolute neutrophil count < 1500/µL, platelets < 100,000/µL, or hemoglobin < 9 g/dL (NOTE: may not have received growth factors or blood transfusions within 14 days before obtaining the hematology values at screening).
8.Known or suspected brain metastasis or active leptomeningeal disease.
9.Symptomatic or impending spinal cord compression or cauda equina syndrome.
10.Diagnosis of myelodysplastic syndrome.
11.History of another cancer within 3 years before enrollment with the exception of nonmelanoma skin cancers, or American Joint Committee on Cancer stage 0 or stage 1 cancer that has a remote probability of recurrence in the opinion of the investigator and the sponsor.
12.Gastrointestinal disorder affecting absorption, etc. |
1. Uso di terapia sistemica ormonale, biologica o con radionuclidi per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico (a meno che non si tratti di agenti approvati che agiscono in maniera mirata sull’osso e di agonisti/antagonisti di GnRH) o di qualsiasi altro agente sperimentale nelle 4 settimane che precedono il giorno 1.
2. Trattamento pregresso con un inibitore di PARP, con chemioterapia a base di platino, ciclofosfamide o mitoxantrone. Sono anche esclusi pazienti che hanno interrotto la precendente chemioterapia a base di platino 6 mesi prima dello screening o la cui malattia ha precedentemente mostrato progressione alla terapia a base di platino in qualsiasi momento nel passato.
3. Terapia con concomitante chemioterapia citotossica o farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda del periodo più lungo) prima del 1 ° giorno e / o durante la partecipazione allo studio.
4.Radiazione terapia entro 3 settimane (entro 2 settimane, se singola frazione di radioterapia) prima del giorno 1.
5. chirurgia maggiore entro 2 settimane prima del giorno 1.
6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, compreso uno qualsiasi dei seguenti eventi:
-Infarto miocardico o ischemia cardiaca sintomatica nei 6 mesi che precedono lo screening.
- Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV in base alla New York Heart Association.
-Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta) entro un anno prima dello screening.
-Anamnesi di blocco cardiaco di tipo Mobitz II di secondo o terzo grado, a meno che non sia stato impiantato un pacemaker permanente.
-Ipotensione indicata da una pressione sanguigna sistolica < 86 mmHg allo screening.
-Bradicardia indicata da battito cardiaco < 45 battiti al minuto sull’elettrocardiogramma di screening.
-Ipertensione non controllata indicata da una pressione sanguigna sistolica > 170 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 105 mmHg allo screening.
7. Significativa disfunzione d’organo definita da una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
Renale: eGFR < 30 ml/min /1,73 m2 secondo l’equazione della Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD [disponibile tramite www.mdrd.com]).
Epatica:
– Bilirubina sierica totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (> 3 volte l’ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert o nei quali le concentrazioni di bilirubina indiretta suggeriscono una causa extraepatica di incremento)
– Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) = 2,5 volte l’ULN (se le anomalie dei test sul fegato sono dovute a metastasi epatica, allora AST o ALT = 5 volte l’ULN)
– Albumina < 2,8 g/dl
-Riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili < 1.500/µl, piastrine < 100.000/µl o emoglobina < 9 g/dl (NOTA: i pazienti possono non aver ricevuto fattori di crescita o trasfusioni di sangue nei 14 giorni precedenti l’ottenimento dei valori ematologici allo screening).
8. Metastasi cerebrale nota o sospetta o malattia leptomeningea attiva.
9. Compressione della spina dorsale sintomatica o imminente oppure sindrome della cauda equina.
10. Diagnosi di sindrome mielodisplastica (SMD).
11. Anamnesi di un altro tumore nei 3 anni precedenti l’arruolamento, ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, o tumore di stadio 0 o 1 secondo l’American Joint Committee on Cancer (Lega americana contro il cancro) che, secondo l’opinione dello sperimentatore e dello sponsor, ha una probabilità remota di recidivare.
12. Disturbo gastrointestinale che comporta conseguenze sull’assorbimento, etc. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best objective response rate (ORR).The proportion of patients with a best overall soft tissue response of CR or PR per RECIST 1.1 |
Miglior tasso di risposta obiettiva.
La percentuale di pazienti con la migliore risposta complessiva a livello di tessuti molli della RC o RP valutata secondo i criteri RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint analysis will be performed when the last enrolled patient completes at least 6 months of study drug treatment, withdraws consent, discontinues from the study, or dies, whichever occurs first. |
| L'analisi endpoint primario sarà eseguita quando l'ultimo paziente arruolato completa di almeno 6 mesi di trattamento il farmaco in studio, ritira il consenso, interrompe dallo studio, o muore, a seconda di quale evento si verifica prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to objective response
- Duration of response
- Proportion of patients with conversion of CTC count
- Time to PSA progression |
-Tempo di risposta obiettiva
- La durata della risposta
- Percentuale di pazienti con conversione della conta delle CTC
- Tempo alla progressione del PSA |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Time to objective response: time from enrollment to the first objective evidence of soft tissue response with no evidence of confirmed bone disease progression on bone scan per PCWG3.
- Duration of response: time from the first objective evidence of soft tissue response (subsequently confirmed) per RECIST 1.1 by independent central review and no evidence of confirmed bone disease
progression per PCWG3 to the first subsequent objective evidence of radiographic progression or death due to any cause, whichever occurs first.
-CTC assessment at weeks 1,9,17,25, safety follow up
-PSA assessment at weeks 1,9,13,17,21,25, safety follow up |
- Tempo di risposta obiettiva: tempo dall' arruolamento alla prima prova oggettiva della risposta dei tessuti molli con nessuna evidenza di progressione della malattia ossea confermato sulla scintigrafia ossea per PCWG3.
- La durata della risposta: tempo dalla prima evidenza oggettiva di risposta dei tessuti molli (successivamente confermata) per RECIST 1.1 da revisione centrale indipendente e nessuna evidenza di progressione di malattia ossea confermata per PCWG3 alla prima successiva obiettiva evidenza di progressione radiografica o di morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima.
- valutazione CTC alle settimane 1,9,17,25, follow up di sicurezza
- valutazione PSD alle settimane 1,9,13,17,21,25, follow up di sicurezza |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Exploratory biomarker assessments: Sufficient fresh or archival tumor tissue must be submitted at prescreening (optional) or screening for whole exome sequencing, homologous recombination deficiency (HRD) analysis, and transcriptome studies. Blood samples for germline DNA sequencing will be collected at prescreening (optional) or screening.
Blood samples for circulating tumor cells (CTC), circulating tumor DNA (ctDNA), and protein biomarker analyses will be collected throughout the study.
Saliva |
Valutazioni dei biomarker esplorativi: una sufficiente quantità di tessuto tumorale fresco o di archiviazione deve essere presentata al prescreening (opzionale) o lo screening per il sequenziamento dell'intero esoma, l’analisi carenza di ricombinazione omologa (HRD), e studi del trascrittoma. I campioni di sangue per il sequenziamento del DNA germinale saranno raccolti al prescreening (opzionale) o allo screening.
Nel corso dello studio saranno raccolti i campioni di sangue per le cellule tumora |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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