| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| mCRPC and DNA-repair anomalies |
Cáncer de próstata metastásico y resistente a castración y anomalías de
reparación del ADN. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer in adult men that has spread to other parts of the body |
Hombres adultos con cáncer de próstata extendido a otras partes del
cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of niraparib in subjects with mCRPC and DNA-repair anomalies. |
Evaluar la eficacia de Niraparib en sujetos con cáncer de próstata
metastásico resistente a castración y anomalías en la reparación del ADN |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate response outcomes of niraparib in subjects with mCRPC and DNA-repair anomalies.
-To evaluate the safety and tolerability of niraparib.
-To evaluate duration of tumor response. |
- Evaluar las variables de respuesta de Niraparib en sujetos con cáncer
de próstata metastásico resistente a castración y anomalías en la
reparación del ADN
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de Niraparib
- Evaluar la duración de la respuesta tumoral |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male
2. >18 years of age (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place).
3. Signed main study ICF indicating that the subject understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
4. Histologically confirmed prostate cancer (mixed histology is acceptable).
5. At least 1 line of taxane-based chemotherapy for the treatment of prostate cancer.
6. At least 1 line of AR-targeted therapy (eg, abiraterone acetate, enzalutamide, apalutamide) for prostate cancer.
7. Biomarker-positive sample for DNA-repair anomalies.
8. Progression of metastatic prostate cancer in the setting of castrate levels of testosterone ≤50 ng/dL on a gonadotropin releasing hormone analog (GnRHa), or history of bilateral orchiectomy at study entry defined as having one or more of the following:
a. PSA progression defined by a minimum of 2 rising PSA levels with an interval of ≥1 week between each determination. The PSA level at the screening visit should be ≥2 μg/L (2 ng/mL).
b. Radiographic progression of soft tissue or bone disease by Prostate Cancer
Working Group 3 (PCWG3) criteria.
9. Must continue GnRHa during the course of the study if not surgically castrate.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of ≤2.
11. Must be able to swallow whole capsules.
12. Subject must agree to use medically accepted and highly effective methods of contraception during the course of the study and for 3 months after the last dose of study drug.
13. To avoid risk of drug exposure through the ejaculate (even men with vasectomies), subjects must agree while on study drug and for 3 months following the last dose of study drug to:
a. Use a condom during sexual activity.
b. Not donate sperm.
14. At screening, the following laboratory parameters must be met:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 x 10^9/L
b. Hemoglobin ≥9.0 g/dL
c. Platelet count ≥150 x 10^9/L
d. Serum albumin ≥2.5 g/dL
e. Serum creatinine ≤1.5 × upper limit of normal (ULN), or a calculated
creatinine clearance ≥60 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
f. Serum potassium ≥3.5 mmol/L
g. Serum total bilirubin ≤1.5 × ULN or direct bilirubin ≤1 x ULN (Note: in
subjects with Gilbert’s syndrome, if total bilirubin is >1.5 × ULN, measure direct and indirect bilirubin, and if direct bilirubin is ≤1.5 × ULN, subject may be eligible)
h. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT)
≤3.0 × ULN or ≤5 x ULN in the presence of liver metastases |
1. Varón
2. Edad mínima de 18 años (o la edad legal de consentimiento en la
jurisdicción en que se lleve a cabo el estudio).
3. Documento de consentimiento informado para el estudio principal
firmado que indique que el sujeto entiende la finalidad del estudio y los
procedimientos que exige, así como que está dispuesto a participar en él.
4. Cáncer de próstata confirmado histológicamente (la histología mixta
será aceptable).
5. Al menos una línea de quimioterapia a base de taxanos para el
tratamiento del cáncer de próstata.
6. Al menos una línea de tratamiento dirigido contra los receptores de
andrógenos (por ejemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida o
apalutamida) para el cáncer de próstata.
7. Muestra con biomarcadores positivos para anomalías de reparación
del ADN (véase la sección 9.7).
8. Progresión del cáncer de próstata metastásico en el contexto de unas
concentraciones de testosterona en nivel de castración ≤ 50 ng/dl con
un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (aGnRH) o
antecedentes de orquiectomía bilateral al inicio del estudio, definida
como la presencia de una o más de las circunstancias siguientes:
a. Progresión del PSA, definida por un mínimo de dos concentraciones
crecientes de PSA obtenidas con un intervalo ≥ 1 semana entre cada
determinación. La concentración de PSA en la visita de selección debe
ser ≥ 2 μg/L (2 ng/mL)
b. Progresión radiológica de la enfermedad de tejido blando u ósea
conforme a los criterios del Prostate Cancer Working Group 3
(PCWG3)17.
9. El tratamiento con aGnRH deberá mantenerse durante el estudio en
caso de que el sujeto no esté castrado quirúrgicamente.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
(véase el apéndice 3).
11. Capacidad de tragar cápsulas enteras.
12. Compromiso del sujeto a utilizar métodos anticonceptivos
médicamente aceptados y sumamente eficaces durante el estudio y
hasta tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. A fin de evitar el riesgo de exposición al fármaco a través del
eyaculado (incluso de varones con vasectomía), los sujetos deberán
comprometerse durante el tratamiento con el fármaco del estudio y
hasta tres meses después de la última dosis a:
a. Utilizar preservativo durante las relaciones sexuales.
b. No donar semen.
14. En la selección, deberán cumplirse los siguientes parámetros
analíticos:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l.
b. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
c. Recuento de plaquetas ≥ 150 x 109/l.
d. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl.
e. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min según la ecuación de
Cockcroft-Gault.
f. Potasio sérico ≥ 3,5 mmol/l.
g. Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 veces el LSN o bilirrubina directa ≤ 1
vez el LSN. (Nota: En los sujetos con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina
total es > 1,5 veces el LSN, habrá que medir la bilirrubina directa e
indirecta y, si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 veces el LSN, el sujeto podrá
participar en el estudio).
h. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤
3,0 veces el LSN, o ≤ 5 veces el LSN en presencia de metástasis
hepáticas. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a PARP inhibitor.
2. Prior platinum-based chemotherapy.
3. Known history or current diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML).
4. Known symptomatic or impending cord compression, except if subject has received definitive treatment for this and demonstrates evidence of clinically stable disease.
5. Known symptomatic uncontrolled brain or leptomeningeal metastases (controlled is defined as CNS disease which has undergone treatment [eg, radiation or surgery] at least 15 days prior to Cycle 1 Day 1).
6. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to niraparib or its excipients (refer to Investigator's Brochure).
7. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
8. Known disorder affecting gastrointestinal absorption.
9. Active cancer (other than prostate cancer; or basal cell or squamous cell skin cancer, non-muscle invasive bladder cancer [stages pTaG1 and pTaG2], or any other cancer in situ currently in complete remission) within 2 years prior to Cycle 1 Day 1.
10. Prior radiotherapy ≤15 days prior to Cycle 1 Day 1, with the exception of a single fraction of radiotherapy for the purposes of palliation, which is permitted.
11. Prolonged corrected QT interval by the Fridericia correction formula (QTcF) on the screening ECG >470 msec.
12. Receiving concomitant medications that prolong QTc and are unable to discontinue use while receiving study drug.
13. History of clinically significant ventricular arrhythmias (eg, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsade’s de pointes).
14. HIV positive subjects with 1 or more of the following:
a. Not receiving highly active antiretroviral therapy
b. A change in antiretroviral therapy within 6 months of the start of screening(except if, after consultation with the sponsor on exclusion criterion 14.c, a change is made to avoid a potential drug-drug interaction with the study drug)
c. Receiving antiretroviral therapy that may interfere with the study drug consult the sponsor for review of medication prior to enrollment)
d. CD4 count <350 at screening
e. An acquired immunodeficiency syndrome-defining opportunistic infection within 6 months of the start of screening
15. ≤30 days prior to Cycle 1 Day 1 received or had:
a. a transfusion (platelets or red blood cells)
b. chemotherapy
c. hematopoietic growth factors
d. an investigational agent for prostate cancer
e. major surgery
f. new or adjusted dose of zoledronic acid or denosumab |
1. Tratamiento previo con un inhibidor de la PARP.
2. Quimioterapia previa a base de platino.
3. Antecedentes o diagnóstico presente de síndrome mielodisplásico
(SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA).
4. Compresión medular sintomática o inminente conocida, excepto si el
sujeto ha recibido tratamiento definitivo para ella y presenta indicios de
enfermedad clínicamente estable.
5. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas y no controladas
conocidas («controladas» se define como enfermedad del SNC que ha
recibido tratamiento [por ejemplo, radioterapia o intervención
quirúrgica] al menos 15 días antes del día 1 del ciclo 1).
6. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocida a niraparib o sus
excipientes (véase el manual del investigador)12.
7. Cualquier condición por la que, en opinión del investigador, la
participación en el estudio no sea lo mejor para el sujeto (por ejemplo,
afectaría a su bienestar) o pueda impedir, limitar o constituir un factor
de confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo.
8. Trastorno conocido que afecte a la absorción gastrointestinal.
9. Cáncer activo (distinto del cáncer de próstata; o carcinoma
basocelular o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de vejiga sin
invasión muscular [estadios pTaG1 y pTaG2] o cualquier otro cáncer in
situ en situación de remisión completa) en los dos años previos al día 1
del ciclo 1.
10. Radioterapia en los 15 días previos al día 1 del ciclo 1, a excepción
de una sola fracción de radioterapia paliativa, que estará permitida.
11. Intervalo QT corregido prolongado según la fórmula de corrección de
Fridericia (QTcF) en el ECG de selección > 470 ms.
12. Tratamiento con medicamentos concomitantes que prolongan el
intervalo QTc e imposibilidad de suspender su uso mientras se
administre el fármaco del estudio.
13. Antecedentes de arritmias ventriculares con importancia clínica (por
ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o taquicardia
helicoidal).
14. Infección por el VIH con una o más de las circunstancias siguientes:
a. El sujeto no está recibiendo tratamiento antirretroviral de gran
actividad.
b. Modificación del tratamiento antirretroviral en los 6 meses previos al
inicio de la selección (excepto si, tras consultar al promotor en relación
con el criterio de exclusión 14.c, la modificación se ha hecho para evitar
una interacción farmacológica con el fármaco del estudio).
c. Recepción de tratamiento antirretroviral que pueda interferir con el
fármaco del estudio (ha de consultarse al promotor para que revise la
medicación antes del reclutamiento).
d. Recuento de CD4 < 350 en la visita de selección.
e. Infección oportunista que defina síndrome de inmunodeficiencia
adquirida en los 6 meses previos al inicio de la selección.
15. En los 30 días previos al día 1 del ciclo 1, el sujeto ha recibido o se ha
sometido a:
a. Una transfusión (plaquetas o eritrocitos).
b. Quimioterapia.
c. Factores de crecimiento hematopoyéticos.
d. Un fármaco en investigación para el cáncer de próstata.
e. Intervención quirúrgica mayor.
f. Dosis nueva o ajustada de ácido zoledrónico o denosumab. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Response rate (RR): defined as 1 of the following by PCWG3
-Objective response (confirmed per RECIST 1.1), or
-Conversion of CTC from ≥5 cells per 7.5 mL blood at baseline to <5 cells per 7.5 mL blood nadir, confirmed by a second consecutive value obtained 4 or more weeks later, or
-PSA decline of ≥50%, measured twice 3 to 4 weeks
apart |
Tasa de respuesta (TR): definida como una de las circunstancias
siguientes según los criterios del PCWG3:
- Respuesta objetiva (confirmada conforme a los criterios RECIST 1.1)
- Conversión de CTC de ≥ 5 células por 7,5 ml de sangre en el momento
basal a < 5 células por 7,5 ml de sangre en el nadir, confirmada por un
segundo valor consecutivo obtenido un mínimo de 4 semanas después
- Disminución del PSA ≥ 50%, determinado dos veces con 3 a 4 semanas
de diferencia |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis for the RR will occur approximately 18 months from first subject enrolled |
El análisis final de la TR tendrá lugar aproximadamente 18 meses
después del reclutamiento del primer sujeto |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS: time from enrollment to death from any cause
- rPFS: time from enrollment to radiographic progression or death from any cause, whichever occurs first
-Time to radiographic progression
-Time to PSA progression
-Time to symptomatic skeletal event (SSE)
-Duration of objective response: time from complete response (CR) or partial response (PR) to radiographic progression of disease |
SG: tiempo transcurrido entre el reclutamiento y la muerte por cualquier
causa
- SSPr: tiempo transcurrido entre el reclutamiento y la progresión
radiológica o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
- Tiempo hasta la progresión radiológica
- Tiempo hasta la progresión del PSA
- Tiempo hasta la aparición de episodios óseos sintomáticos (EOS)
- Duración de la respuesta objetiva: tiempo transcurrido entre la
respuesta completa (RC) o parcial (RP) y la progresión radiológica de la
enfermedad |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not answered |
| No contestado |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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