| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| mCRPC and DNA-repair anomalies |
| carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e anomalie nella riparazione del DNA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer in adult men that has spread to other parts of the body |
| Cancro alla prostata in uomini adulti che si è diffuso ad altre parti del corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of niraparib in subjects with measurable mCRPC and DNA-repair anomalies. |
| Valutare l'efficacia di niraparib in soggetti affetti da mCRPC misurabile e anomalie nella riparazione del DNA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the efficacy of niraparib in subjects with mCRPC and DNArepair anomalies
-To evaluate response outcomes of niraparib in subjects with mCRPC and DNA-repair anomalies.
-To evaluate the safety and tolerability of niraparib.
-To evaluate duration of tumor response. |
- Valutare l’efficacia di niraparib in pazienti con mCRPC e anomalie nella riparazione del DNA
- Valutare gli outcome di risposta di niraparib in soggetti affetti da mCRPC e anomalie nella riparazione del DNA
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di niraparib
- Per valutare la durata della risposta del carcinoma |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male
2. >18 years of age (or the legal age of consent in the jurisdiction in
which the study is taking place).
3. Signed main study ICF indicating that the subject understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
4. Histologically confirmed prostate cancer (mixed histology is
acceptable, with the exception of the small cell pure phenotype, which is be excluded).
5. Documented evidence of disease progression while on treatment with at least 1 taxane-based chemotherapy for prostate cancer
6. Documented evidence of disease progression while on treatment with at least 1 AR-targeted therapy (eg, abiraterone acetate, enzalutamide, apalutamide) for prostate cancer.
7. Tumor that is biomarker- positive for DNA-repair anomalies.
8. Progression of metastatic prostate cancer in the setting of castrate levels of testosterone =50 ng/dL on a gonadotropin releasing hormone analog (GnRHa), or history of bilateral orchiectomy at study entry defined as having one or more of the following:
a. PSA progression defined by a minimum of 2 rising PSA levels with an interval of =1 week between each determination (per Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3] criteria). The PSA level at the screening visit should be =2 µg/L (2 ng/mL).
b. Radiographic progression of soft tissue by RECIST 1.1 or bone disease by PCWG3 criteria as defined below:
I. Soft tissue disease (measurable) by RECIST 1.1 defined as having one or more of the following:
i. Nodal disease (pelvic or extrapelvic [retroperitoneal, mediastinal,
thoracic, other]) with lesions =1.5 cm in the short axis.
ii. Visceral disease (lung, liver, adrenal) with lesions =1 cm in the long axis.
II. Bone disease (non-measurable) defined as having bone lesions in the absence of measurable soft tissue disease.
9. Must be able to continue GnRHa during the course of the study if not surgically castrate.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of =2.
11. Must be able to swallow whole capsules.
12. Subject must agree to use medically accepted and highly effective methods of contraception during the course of the study and for 3 months after the last dose of study drug.
13. To avoid risk of drug exposure through the ejaculate (even men with vasectomies), subjects must agree while on study drug and for 3 months following the last dose of study drug to:
a. Use a condom during sexual activity.
b. Not donate sperm.
14. At screening, the following laboratory parameters must be met:
a. Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 x 10^9/L
b. Hemoglobin =9.0 g/dL
c. Platelet count =100 x 10^9/L
d. Serum albumin =3 g/dL
e. Serum creatinine =1.5 × upper limit of normal (ULN), or a calculated creatinine clearance =60 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
f. Serum potassium =3.5 mmol/L
g. Serum total bilirubin =1.5 × ULN or direct bilirubin =1 x ULN (Note: in subjects with Gilbert's syndrome, if total bilirubin is >1.5 × ULN, measure direct and indirect bilirubin, and if direct bilirubin is =1.5 × ULN, subject may be eligible)
h. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) =3.0 × ULN or =5 x ULN in the presence of liver metastases i. i CTC count of =1 cells/7.5 mL blood |
1.Maschio
2.Età pari o superiore a 18 anni (oppure maggiore età legale secondo la giurisdizione del paese in cui si svolge lo studio).
3.ICF dello studio principale firmato indicante che il soggetto ha compreso lo scopo dello studio e le relative procedure e che intende prendervi parte.
4.Carcinoma prostatico confermato da esame istologico (istologia mista accettabile) con eccezione del fenotipo puro a piccole cellule
5.Evidenza documentata di progressione di malattia durante il trattamento conalmeno 1 chemioterapia a base di taxani per il trattamento del carcinoma prostatico.
6.Evidenza documentata di progressione di malattia durante il trattamento con almeno 1 terapia androgeno soppressiva (AR) (ad es. abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide) per il carcinoma prostatico.
7.Tumore positivo ai biomarcatori delle anomalie nella riparazione del DNA.
8.Progressione del carcinoma prostatico metastatico nel contesto di livelli di testosterone castrato =50 ng/dL su un analogo dell'ormone di rilascio le gonadotropine (GnRHa), oppure storia di orchiectomia bilaterale all'ingresso nello studio definito come uno o più dei seguenti criteri:
a.Progressione PSA definita come almeno 2 livelli PSA in aumento con un intervallo di =1 settimana tra ogni rilevazione (secondo i i criteri Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) . Il livello di PSA alla visita di screening deve essere =2 µg/L (2 ng/mL).
b.Progressione radiografica del tessuto molle secondo i criteri RECIST 1.1 o della malattia ossea secondo i criteri (PCWG3) come sotto indicato:
•Malattia del tessuto molle (misurabile) secondo RECIST 1.1 che presenta una o piu’ delle seguenti caratteristiche:
i. malattia nodale (pelvica o extrapelvica retroperitoneale,
mediastinale, toracica, altro]) con lesioni =1.5 cm nell’asse corto
ii. Malattia viscerale (polmone, fegato, surrene) con lesioni =1 cm sull’asse lungo
9.II.Malattia ossea (non misurabile) definita dalla presenza di lesioni ossee in assenza di malattia misurabile del tessuto molle Deve essere in grado di proseguire con GnRHa per la durata dello studio se non castrato chirurgicamente.
10.Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =2.
11.Deve essere in grado di ingerire casule intere.
12.Il soggetto deve acconsentire a usare metodi contraccettivi accettabili a livello clinico e altamente efficaci per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale.
13.Per minimizzare il rischio di esposizione al farmaco attraverso lo sperma (anche in uomini già sottoposti a vasectomia, i pazienti devono acconsentire per tutta la durata del trattamento e per i 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale a:
a.Indossare un preservativo durante i rapporti sessuali.
b.Non donare lo sperma.
14.Allo screening devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio:
a.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/l.
b.Emoglobina =9,0 g/dl.
c.Conta piastrinica = 100 x 109/L.
d.Serum albumin =3 g/dL
e.Creatinina nel siero =1,5 x limite superiore del normale (ULN), oppure clearance della creatinina calcolata = 60 mL/min utilizzando la formula Cockcroft-Gault.
f.Potassio nel siero =3,5 mmol/L.
g.Bilirubina totale nel siero =1,5 x ULN oppure bilirubina diretta =1 x ULN (nota: nei soggetti affetti da sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è >1,5 x ULN, misurare la bilirubina diretta e indiretta e se la bilirubina diretta è =1,5 x ULN, i soggetti possono essere idonei)
h.Aspartato aminotransferasi (AST) oppure alanina aminotransferasi (ALT) =3,0 x ULN or =5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
i.Conta CTC =1 cellule/7.5 mL di sangue
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a PARP inhibitor.
2. Prior platinum-based chemotherapy for the treatment of prostate cancer.
3. Known history or current diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML).
4. Known symptomatic or impending cord compression, except if subject has received definitive treatment for this and demonstrates evidence of clinically stable disease.
5. Known symptomatic uncontrolled brain or leptomeningeal metastases (controlled is defined as CNS disease which has undergone treatment
[eg, radiation or surgery] at least 15 days prior to Cycle 1 Day 1).
6. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to niraparib or its excipients (refer to Investigator's Brochure).
7. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the
protocol-specified assessments.
8. Known disorder affecting gastrointestinal absorption.
9. Active cancer (other than prostate cancer; or basal cell or squamous cell skin cancer, non-muscle invasive bladder cancer [stages pTaG1 and
pTaG2], or any other cancer in situ currently in complete remission) within 2 years prior to Cycle 1 Day 1.
10. Prior radiotherapy =15 days prior to Cycle 1 Day 1, with the exception of a single fraction of radiotherapy for the purposes of palliation, which is permitted.
11. Corrected QT interval by the Fridericia correction formula (QTcF) on the screening ECG >450 msec.
12. Receiving concomitant medications that prolong QTc and are unable to discontinue use while receiving study drug.
13. History of clinically significant ventricular arrhythmias (eg, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes).
14. HIV positive subjects with 1 or more of the following:
a. Not receiving highly active antiretroviral therapy
b. A change in antiretroviral therapy within 6 months of the start of screening(except if, after consultation with the sponsor on exclusion criterion 14.c, a change is made to avoid a potential drug-drug
interaction with the study drug)
c. Receiving antiretroviral therapy that may interfere with the study drug consult the sponsor for review of medication prior to enrollment)
d. CD4 count <350 at screening
e. An acquired immunodeficiency syndrome-defining opportunistic infection within 6 months of the start of screening
15. =30 days prior to Cycle 1 Day 1 had:
a. a transfusion (platelets or red blood cells)
b. chemotherapy
c. hematopoietic growth factors
d. an investigational agent for prostate cancer
e. major surgery |
1.Precedente trattamento con un PARP-inibitore.
2.Precedente chemioterapia a base di platino per il trattamento del tumore alla prostata
3.Storia nota oppure diagnosi attuale di sindrome mielodisplastica (MDS) / leucemia mieloide acuta (AML).
4.Compressione del midollo spinale sintomatica o incombente nota, eccetto il caso in cui il soggetto abbia ricevuto un trattamento definitivo per essa e presenta evidenza di malattia clinicamente stabile.
5.Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche non controllate note (controllate è definito come malattia CNS sottoposta a trattamento [ad es. radiazioni o chirurgia] almeno 15 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1).
6.Note allergie, ipersensibilità o intolleranza a niraparib o ai suoi eccipienti (fare riferimento al dossier dello sperimentatore)
7.Presenza di qualsiasi condizione per cui, secondo il giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del soggetto (ad es. ne comprometterebbe il benessere) o potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
8.Disturbo noto che incide sull'assorbimento gastrointestinale.
9.Carcinoma attivo (diverso dal carcinoma prostatico; oppure carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose, carcinoma vescicale non muscolo-invasivo [stadi pTaG1 e pTaG2], o qualunque altra neoplasia in situ attualmente in remissione completa) nei 2 anni precedenti al Ciclo 1 Giorno 1.
10.Precedente radioterapia =15 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 ad eccezione di una singola frazione di radioterapia a scopo palliativo, che è permessa.
11.Correzione dell'intervallo QT secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec all'ECG in fase di screening.
12.Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano la QTc e non possono interromperla per il periodo di somministrazione del farmaco sperimentale.
13.Storia di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta).
14.Soggetti HIV positivi con 1 o più dei seguenti criteri:
a.Non ricevere terapie antiretrovirali altamente virali
b.Una variazione della terapia antiretrovirale nei 6 mesi precedenti all'inizio dello screening (eccetto se, dopo un consulto con lo sponsor sul criterio di esclusione 14.c) la modifica è apportata allo scopo di evitare una potenziale interazione farmaco-farmaco con il farmaco sperimentale)
c.Somministrazione di una terapia antiretrovirale che può interferire con il farmaco sperimentale (consultare lo sponsor per l'esame del farmaco prima dell'arruolamento)
d.Conta CD4 <350 allo screening
e.Un'infezione opportunistica di definizione della sindrome da immunodeficienza acquisita nei 6 mesi precedenti all'inizio dello screening
15.Nei 30 giorni precedenti al Ciclo 1 Giorno 1 è stato sottoposto a:
a.Una trasfusione (piastrine o globuli rossi)
b.Chemioterapia
c.Fattori di crescita emopoietici
d.Un agente sperimentale per il carcinoma prostatico
e.Importante intervento chirurgico
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) of soft tissue (visceral or nodal disease) as defined by RECIST 1.1 with no evidence of bone progression according to the PCWG3 criteria |
| •Risposta oggettiva aTasso di risposta oggettiva (ORR) del tessuto molle (malattia viscerale o nodale) come da definizione di RECIST 1.1 senza evidenza di progressione ossea in accordo ai criteri PCWG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| l'analisi finale di ORR avrà luogo a circa 26 mesi (approssimativamente 6 mesi dopo l’ultimo paziente arruolato). |
| Final analysis for the RR will occur approximately 26 months (approximately 6 months from last subject enrolled) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-CTC response defined as CTC=0 per 7.5 mL blood at 8 weeks postbaseline
-OS: time from enrollment to death from any cause
- rPFS: time from enrollment to radiographic progression or death from
any cause, whichever occurs first
-Time to radiographic progression
-Time to PSA progression
-Time to symptomatic skeletal event (SSE)
-Duration of objective response: time from complete response (CR) or
partial response (PR) to radiographic progression of disease |
-CTC=0 per 7.5 mL di sangue ad 8 settimane dopo il basale
-OS: intervallo dall'arruolamento alla morte, per qualsiasi causa –rPFS: intervallo dall'arruolamento alla progressione radiografica o alla morte per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifica prima. –Tempo prima della progressione radiografica –Tempo prima della progressione PSA –Tempo prima dell'evento scheletrico sintomatico (SSE) -• Durata della risposta oggettiva: tempo dalla risposta completa (CR) oppure risposta parziale (PR) prima della progressione della malattia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita dell'Ultimo Paziente LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 26 |
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