E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Left ventricular dysfunction following an acute myocardial infarction. |
Disfunción ventricular izquierda después de un infarto agudo de miocardio. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heart Failure events after Myocardial Infarction |
Eventos de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10000891 |
E.1.2 | Term | Acute myocardial infarction |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that LCZ696 is superior to ramipril in delaying the time-to-first occurrence of the composite endpoint of CV death, HF hospitalization or outpatient HF in patients with LV systolic dysfunction and/or pulmonary congestion following an AMI. |
Demostrar que LCZ696 es superior a ramipril en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de la variable compuesta de muerte CV, hospitalización debido a IC o IC ambulatoria en pacientes con disfunción sistólica VI y/o congestión pulmonar tras IAM. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To demonstrate the superiority of LCZ696, compared to ramipril, in delaying the time-to-first occurrence of CV death or HF hospitalization -To demonstrate the superiority of LCZ696, compared to ramipril, in delaying the new onset of symptomatic HF defined as time-to-first occurrence of HF hospitalization or outpatient HF -To demonstrate the superiority of LCZ696, compared to ramipril, in delaying the time-to-first occurrence of CV death, non-fatal spontaneous MI or non-fatal stroke -To demonstrate the superiority of LCZ696, compared to ramipril, in reducing the rate of the composite endpoint of CV death and total (first and recurrent) hospitalizations due to HF, non-fatal spontaneous MI or non-fatal stroke -To demonstrate the superiority of LCZ696, compared to ramipril, in delaying the time to all-cause mortality -To evaluate the safety and tolerability of LCZ696 compared to ramipril |
.Demostrar la superioridad de LCZ696, comparado con ramipril: - en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de muerte CV u hospitalización debido a IC - en retrasar el tiempo hasta el primer episodio de IC sintomática definida como el tiempo hasta la primera aparición de hospitalización debido a IC o IC ambulatoria - en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM espontáneo no mortal o accidente cerebrovascular no mortal - en reducir la tasa de la variable compuesta de muerte CV y hospitalizaciones totales por IC, IM espontáneo no mortal o accidente cerebrovascular no mortal -en retrasar el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas . Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LCZ696 comparado con ramipril . Comparar el efecto de LCZ696 frente a ramipril en los cambios en los biomarcadores cardíacos y otros biomarcadores en un subgrupo de pacientes. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
To compare the effect of LCZ696 to ramipril on the changes in cardiac and other biomarkers in a subset of patients. |
Comparar el efecto de LCZ696 frente a ramipril en los cambios en los biomarcadores cardíacos y otros biomarcadores en un subgrupo de pacientes |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients ≥ 18 years of age. 2. Diagnosis of spontaneous AMI based on the universal MI definition with randomization to occur between 12 hours and 7 days after index event presentation. 3. Evidence of LV systolic dysfunction and/or pulmonary congestion requiring intravenous treatment associated with the index MI event defined as: • LVEF ≤40% after index MI presentation and prior to randomization and/or • Pulmonary congestion requiring intravenous treatment during the index hospitalization 4. At least one of the following 8 risk factors: • Age ≥ 70 years • eGFR <60 mL/min/1.73 m2 based on MDRD formula at screening visit • Type I or II diabetes mellitus • Documented history of prior MI • Atrial fibrillation as noted by ECG, associated with index MI • LVEF <30% associated with index MI • Worst Killip class III or IV associated with index MI requiring intravenous treatment • STEMI without reperfusion therapy within the first 24 hours after presentation 5. Hemodynamically stable defined as: • SBP ≥ 100 mmHg at randomization for patients who received ACEi/ARB during the last 24 hours prior to randomization • SBP ≥ 110 mmHg at randomization for patients who did not receive ACEi/ARB during the last 24 hours prior to randomization • No IV treatment with diuretics, vasodilators, vasopressors and/or inotropes during the 24 hours prior to randomization |
Pacientes hombres o mujeres ≥ 18 años de edad. Diagnóstico de IAM espontáneo basado en la definición universal de IM con aleatorización que tenga lugar entre 12 horas y 7 días después de la presentación del acontecimiento índice. Evidencia de disfunción sistólica VI y/o congestión pulmonar que requiera tratamiento intravenoso asociado al acontecimiento de IM índice definido como: FEVI ≤ 40% tras la presentación de IM índice y antes de la aleatorización. Congestión pulmonar que requiera tratamiento intravenoso durante la hospitalización Al menos uno de los siguientes 8 factores de riesgo: Edad ≥ 70 años • TFGe <60 ml/min/1,73 m2 basada en la MDRD en la visita de selección • Diabetes mellitus tipo I o II •Antecedentes documentados de IM previo • Fibrilación auricular observada mediante ECG, asociada a IM índice • FEVI < 30% asociada a IM índice • Peor Killip clase III o IV asociado a IM índice que requiera tratamiento intravenoso • IMCEST sin terapia de reperfusión en las primeras 24 horas tras la presentación Hemodinámicamente estable definido como: • PAS ≥ 100 mmHg en la aleatorización para pacientes que hayan recibido IECA/ARAII en las últimas 24 horas antes de la aleatorización • PAS ≥ 110 mmHg en la aleatorización para pacientes que no hayan recibido IECA/ARAII en las últimas 24 horas antes de la aleatorización • Ningún tratamiento intravenoso con diuréticos, vasodilatadores, vasopresores y/o inotrópicos en las últimas 24 horas antes de la aleatorización. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known history of chronic HF prior to randomization 2. Cardiogenic shock within the last 24 hours prior to randomization 3. Persistent clinical HF at the time of randomization 4. Coronary artery bypass graft (CABG) performed or planned for index MI 5. Clinically significant right ventricular MI as index MI 6. Symptomatic hypotension at screening or randomization 7. Patients with a known history of angioedema 8. Stroke or transient ischemic attack within one month prior to randomization 9. Known or suspected bilateral renal artery stenosis 10. Clinically significant obstructive cardiomyopathy 11. Open-heart surgery performed within one month prior to rand or planned cardiac surgery w/in the 3 months prior to rand 12. eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 as measured by MDRD at screening 13. Serum potassium > 5.2 mmol /L at screening 14. Known hepatic impairment (as evidenced by total bilirubin > 3.0 mg/dL or increased ammonia levels, if performed), or history of cirrhosis with evidence of portal hypertension such as varices 15. Previous use of LCZ696 or Entresto 16. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin) within the past 3 years with a life expectancy of less than 1year. 17. History of hypersensitivity to the study drugs or drugs of similar chemical classes or known intolerance or contraindications to study drugs or drugs of similar chemical classes including ACE inhibitors, ARB or NEP inhibitors 18. Pregnant or nursing women or women of child-bearing potential unless they are using highly effective methods of contraception |
1. Antecedentes conocidos de IC crónica antes de la aleatorización 2. Shock cardiogénico en las últimas 24 horas antes de la aleatorización 3. IC clínica persistente en el momento de la aleatorización 4. Derivación aortocoronaria (DAC) realizada o planificada para IM índice 5. IM ventricular derecho clínicamente significativo como IM índice 6. Hipotensión sintomática en la selección o aleatorización 7. Pacientes con antecedentes conocidos de angioedema 8. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en el mes previo a la aleatorización 9. Conocimiento o sospecha de estenosis de la arteria renal bilateral 10. Miocardiopatía obstructiva clínicamente significativa 11. Cirugía a corazón abierto realizada en el mes previo a la aleatorización o cirugía cardíaca planificada en los 3 meses posteriores a la aleatorización 12. TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 medida con la fórmula de la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en la selección 13. Potasio sérico > 5,2 mmol/L en la selección. 14. Insuficiencia hepática conocida (evidenciada por bilirrubina total > 3,0 mg/dL o aumento de los niveles de amoníaco, si se realiza) o antecedentes de cirrosis con evidencia de hipertensión portal como, por ejemplo, várices 15. Uso previo de LCZ696 o EntrestoTM 16. Antecedentes de enfermedad maligna de cualquier sistema orgánico (distinto a carcinoma basocelular localizado de piel), en los últimos 3 años con una esperanza de vida inferior a 1 año 17. Intolerancia o contraindicaciones conocidas a los fármacos del estudio o a fármacos de clases químicas similares incluidos IECA, ARAII o inhibidores NEP 18. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, salvo que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to the first occurrence of a confirmed composite endpoint. A confirmed composite endpoint includes cardiovascular death, heart failure hospitalization, or outpatient heart failure. |
Tiempo hasta la primera ocurrencia de la variable principal compuesta confirmada. Una variable principal compuesta confirmada incluye mortalidad CV, hospitalización debido a IC o IC en pacientes ambulatorios |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time from randomization to first occurrence (up to approximately 32 months). |
Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición (hasta aproximadamente 32 meses). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to the first occurrence of the confirmed composite endpoint. A confirmed composite endpoint includes cardiovascular death or heart failure hospitalization. 2. Time to the first occurrence of the confirmed composite endpoint. A confirmed composite endpoint includes heart failure hospitalization or outpatient heart failure. 3. Time to the first occurrence of the confirmed composite endpoint. A confirmed composite endpoint includes cardiovascular death, non-fatal spontaneous myocardial infarction or non-fatal stroke. 4. The total number of recurrent composite endpoints (count) and patient-specific follow-up time from randomization to end of study/death (days). A confirmed composite endpoint includes cardiovascular death, heart failure hospitalization, nonfatal spontaneous MI hospitalization, and non-fatal stroke hospitalization. 5. All-cause mortality |
Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de una variable compuesta confirmada de muerte CV u hospitalización debido a IC Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de una variable compuesta confirmada de hospitalización debido a IC o IC ambulatoria Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de una variable compuesta confirmada de muerte CV, IM espontáneo no mortal o accidente cerebrovascular no mortal Esta variable se basa en el número total de variables compuestas (recuento) y el tiempo de seguimiento específico del paciente desde la aleatorización hasta el final del ensayo/muerte (días). Una variable principal compuesta confirmada incluye mortalidad CV, hospitalización debido a IC o IC en pacientes ambulatorios Muerte por todas las causas |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Time from randomization to first occurrence (up to approximately 32 months) 2. Time from randomization to first occurrence (up to approximately 32 months). 3. Time from randomization to first occurrence (up to approximately 32 months). 4. The cumulative number. 5. Time from randomization |
Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición (hasta aproximadamente 32 meses). Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición (hasta aproximadamente 32 meses). Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición (hasta aproximadamente 32 meses). El numero acumulado Tiempo desde la aleatorización |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 265 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
China |
Colombia |
Croatia |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Norway |
Peru |
Philippines |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |