| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of pancreatic cancer that originated in the cells of tubes or ducts in the pancreas, and has spread beyond the pancreas |
| Un tipo de cáncer de páncreas que se originó en las células de los tubos o conductos del páncreas y que ha dejado de ser local. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033599 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
STAGE 1:
•To evaluate disease control rate of the abemaciclib treatment arms versus the standard-of-care arm (gemcitabine or capecitabine)
STAGE 2
•To evaluate progression-free survival of the abemaciclib treatment arms versus the standard of care arm (gemcitabine or capecitabine) |
FASE 1:
• Evaluar la tasa de control de la enfermedad en los grupos de tratamiento con abemaciclib, en comparación con el grupo en el que se administra el tratamiento habitual (gemcitabina o capecitabina)
FASE 2
• Evaluar la supervivencia sin progresión en los grupos de tratamiento con abemaciclib, en comparación con el grupo en el que se administra el tratamiento habitual (gemcitabina o capecitabina) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
STAGE 1:
To evaluate objective response rate of the abemaciclib treatment arms versus the SOC arm
Evaluate safety and tolerability of the abemaciclib treatment arms
PK of abemaciclib and its metabolites, LY3023414,
and galunisertib
Exposure-response for abemaciclib, LY3023414, and galunisertib
STAGE 2
To evaluate DCR of the abemaciclib treatment arms versus the SOC arm
To evaluate CBR of the abemaciclib treatment arms versus the SOC arm
To evaluate objective response rate of the abemaciclib treatment arms versus the SOC arm
To evaluate duration of response of the abemaciclib treatment arms versus the SOC arm
To evaluate OS of the abemaciclib treatment arms versus the SOC arm
Evaluate the kinetics of (CA) 19-9
Safety and tolerability
To evaluate pain and symptom burden of the
abemaciclib treatment arms by best response group
(partial response, stable disease, or progressive disease) versus the SOC arm
PK of abemaciclib ,metabolites, LY3023414,
and galunasertib |
Evaluar:
-Tasa respuestas objetivas en grupos tto con abemaciclib, respecto tto
habitual
-Seguridad y tolerabilidad en grupos tto con abemaciclib
-FC abemaciclib y metabolitos,LY3023414 y galunisertib
-Exposición-respuesta para abemaciclib,LY3023414 y galunisertib
FASE2
Evaluar:
-TCE en grupos tto con abemaciclib, respecto tto habitual
-Tasa beneficio clínico en grupos tto con abemaciclib, respecto tto
habitual
-Tasa respuestas objetivas en grupos tto con abemaciclib, respecto tto
habitual
-Duración respuesta en grupos tto con abemaciclib, respecto tto habitual
-Supervivencia global en grupos tto con abemaciclib, respecto
tratamiento habitual
-Cinética de (CA)19-9
-Seguridad y tolerabilidad
-Dolor y carga sintomática en grupos tto con abemaciclib,por grupo de
mejor respuesta(respuesta parcial,enfermedad estable o progresión
enfermedad),respecto tto habitual
-FC abemaciclib,metabolitos,LY3023414 y galunisertib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] have cytologically or histologically confirmed diagnosis of ductal
adenocarcinoma of the pancreas.
[2] have metastatic disease with documented disease progression following
previous treatment with at least one, but no more than 2 prior therapies, with
one of the prior therapies having been either gemcitabine-based or
fluoropyrimidine-based therapy. Neoadjuvant and/or adjuvant therapies for
localized resectable or unresectable PDAC each count as a line of therapy if
multiagent chemotherapy regimens were administered (and neoadjuvant
regimen was different than adjuvant regimen) and if the patient progressed
with metastatic disease while taking or within 6 months of completion of
(neo)adjuvant therapy.
[3] have the presence of measurable disease as defined by Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1)
[4] have a performance status (PS) of 0 to 1 on the ECOG scale
[5] is a patient for whom treatment with monotherapy chemotherapy such as
gemcitabine or capecitabine is a reasonable choice.
have discontinued all previous treatments for cancer (including cytotoxic
chemotherapy, molecularly targeted therapy, radiotherapy, immunotherapy,
and investigational therapy) for at least 14 days prior to receiving the initial
dose of study treatment, and recovered from the acute effects of therapy
(treatment-related toxicity resolved to baseline) except for residual alopecia or
peripheral neuropathy.
[7} have adequate organ functions
[8] are at least 18 years old at the time of screening or of an age acceptable
according to local regulations, whichever is older.
[9] men must be sterile or agree to use an effective method of contraception or a
highly effective method of contraception during the study and for at least
6 months following the last dose of study drug.
[10] women of child-bearing potential must:
a. have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to study
treatment initiation, and
b. agree to use a highly effective method of contraception during the study
and for at least 6 months following the last dose of study drug.
[11] have given written informed consent prior to any study-specific procedures.
[12] are able to swallow capsules and tablets.
[13] are reliable and willing to make themselves available for the duration of the
study and are willing to follow study procedures. |
[1] Diagnóstico de adenocarcinoma ductal de páncreas confirmado citológica o histológicamente.
[2] Presentar cáncer metastásico con progresión documentada de la enfermedad tras haber recibido al menos uno, pero no más de 2 tratamientos previos. Al menos uno de los tratamientos anteriores debe haber incluido la gemcitabina o una fluoropirimidina. Cada uno de los tratamientos en neoadyuvancia o adyuvancia para el ADP resecable localizado o irresecable se contabilizan como una línea de tratamiento si se han administrado poliquimioterapias (y si el tratamiento en neoadyuvancia fue distinto del tratamiento en adyuvancia) y si el paciente ha experimentado progresión a enfermedad metastásica durante el tratamiento neoadyuvante/adyuvante o en el transcurso de los 6 meses posteriores a su finalización.
[3] Presentar enfermedad mensurable, de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1).
[4] Presentar una categoría funcional (CF) de 0 o 1 en la escala ECOG
[5] Es un paciente para el que la quimioterapia en monoterapia (por ejemplo, gemcitabina o capecitabina) constituye una opción razonable.
[6] Haber interrumpido todos los tratamientos antineoplásicos previos, entre otros, tratamientos quimioterápicos anticancerosos, radioterápicos, inmunoterápicos, tratamientos dirigidos molecularmente y tratamientos con fármacos en fase de investigación, al menos durante los 14 días anteriores a la dosis inicial del tratamiento del estudio, y haberse recuperado de los efectos agudos de dichos tratamientos (esto es, la toxicidad relacionada con el tratamiento deberá haber retornado a los valores basales), excepto en el caso de la alopecia residual o de la neuropatía periférica.
[7] Presentar una función orgánica aceptable.
[8] Tener al menos 18 años en el momento de la selección (o una edad aceptable, de acuerdo con la normativa nacional [la edad que sea mayor]).
[9] Los varones deben ser estériles o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz o muy eficaz, tanto durante el estudio como al menos durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
[10] Las mujeres fértiles deben:
a. Presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero, en el transcurso de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y
b. Estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y al menos durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
[11] Haber proporcionado el consentimiento informado por escrito, previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.
[12] Ser capaz de tragar cápsulas y comprimidos.
[13] Que pueda confiarse en el paciente y que este esté disponible durante todo el estudio y dispuesto a seguir los procedimientos del mismo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
[14] have a serious concomitant systemic disorder or preexisting condition (for
example, active infection including human immunodeficiency virus, history of
major surgical resection involving the stomach or small bowel, or preexisting
Crohn’s disease or ulcerative colitis) that, in the opinion of the investigator,
would compromise the patient’s safety or ability to adhere to the protocol.
[15] have severe cardiac disease:
Myocardial infarction within 6 months prior to study screening, unstable angina
pectoris, New York Heart Association Class III/IV congestive heart failure, or
uncontrolled hypertension.
Documented major electrocardiogram (ECG) abnormalities, at the investigator’s
discretion (for example, symptomatic or sustained atrial or ventricular
arrhythmias, second- or third-degree atrioventricular block, bundle branch blocks,
ventricular hypertrophy, or recent myocardial infarction), not responding to
medical treatments or not clinically stable for at least 6 months prior to study
screening.
Major cardiac abnormalities documented by echocardiography (ECHO) with
Doppler that are not clinically stable for at least 6 months prior to study screening
(for example, severe heart valve function defect and/or left ventricular ejection
fraction [LVEF] <50%, evaluation based on the institutional lower limit of
normal). For additional details, refer to Echocardiography Protocol (Appendix 6).
[16] Predisposing conditions that are consistent with development of aneurysms of
the ascending aorta or aortic stress (for example, family history of aneurysms,
Marfan-Syndrome, bicuspid aortic valve, or evidence of damage to the large
vessels of the heart documented by Computed Tomography [CT] scan or
magnetic resonance imaging [MRI] with contrast).
[17] have insulin-dependent diabetes mellitus. Patients with type 2 diabetes
mellitus are eligible if adequate control of blood glucose level is obtained by
oral anti-diabetics as documented by hemoglobin A1c (HbA1c) <7%.
[18] have symptomatic central nervous system metastasis. Screening of asymptomatic patients is not required for enrollment.Screening is not required for enrollment.
[19] have a history of any other cancer (except nonmelanoma skin cancer or
carcinoma in-situ of the cervix), unless in complete remission with no therapy
for a minimum of 2 years.
[20] have had major surgery within 7 days prior to initiation of study drug to allow for
postoperative healing of the surgical wound and site(s).
[21] are currently enrolled in a clinical trial involving an investigational product or
any other type of medical research judged not to be scientifically or medically
compatible with this study. If a patient is currently enrolled in a clinical trial
involving nonapproved use of a device, then agreement with the investigator
and Lilly clinical research physician (CRP) is required to establish eligibility.
[22] have received treatment with a drug that has not received regulatory approval
for any indication within 14 days prior to receiving the initial dose of study
treatment.
[23] have previously received treatment with any CDK4 and 6 inhibitor, TGF-
inhibitor, or PI3K and/or mTOR inhibitor or have a known hypersensitivity to
any component of the investigational products in this study.
[24] have a known hypersensitivity to gemcitabine or capecitabine.
[25] are pregnant or breastfeeding |
Se excluirá del estudio a los pacientes en los que se constate alguno de los siguientes criterios:
[14] Tener un trastorno sistémico o una enfermedad preexistente grave simultáneamente (por ejemplo, una infección activa – incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana –, antecedentes de cirugía mayor para resección que afecte al estómago o al intestino delgado o enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa preexistentes) que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del paciente o su capacidad para cumplir el protocolo.
[15] Presentar una cardiopatía grave:
o Infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses anteriores al proceso de selección del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association o hipertensión sin controlar.
o Presentar alteraciones importantes y documentadas en el electrocardiograma (ECG), de acuerdo con el criterio del investigador (por ejemplo, arritmias ventriculares o auriculares sintomáticas o sostenidas, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueos de rama, hipertrofia ventricular o infarto de miocardio reciente), que no respondan a tratamientos farmacológicos o no hayan permanecido clínicamente estables al menos durante los 6 meses anteriores al proceso de selección del estudio.
o Presentar alteraciones cardiacas graves en una ecocardiografía (ECO) con Doppler que no hayan permanecido clínicamente estables al menos durante los 6 meses anteriores al proceso de selección del estudio (por ejemplo, valvulopatía grave o fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] <50 % [de acuerdo con el límite inferior de la normalidad del centro]). En el protocolo para ecocardiografías (anexo 6) se incluyen detalles adicionales al respecto.
[16] Presentar enfermedades que puedan predisponer al desarrollo de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico (por ejemplo, antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide o indicios de daños en los grandes vasos del corazón, documentados mediante tomografía axial computarizada [TAC] o resonancia magnética nuclear [RMN] con contraste).
[17] Presentar diabetes mellitus insulinodependiente. Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 se considerarán idóneos si se alcanza un control suficiente de los valores de glucemia (esto es, un valor de hemoglobina A1c (HbA1c) <7 %) con la administración de antidiabéticos orales.
[18] Presentar metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central. No es necesario realizar pruebas de detección en los pacientes asintomáticos a efectos de reclutamiento.
No es necesario realizar pruebas de detección para el reclutamiento del paciente.
[19] Presentar antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que haya estado en remisión completa al menos durante 2 años, sin ningún tipo de tratamiento.
[20] Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de los 7 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio (para permitir la curación de la herida y la zona quirúrgica).
[21] Estar participando en la actualidad en un ensayo clínico en el que se administre un producto en fase de investigación o en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico. Si el paciente está participando en la actualidad en un ensayo clínico en el que se haga un uso no recogido en ficha técnica de un producto sanitario, la idoneidad del paciente se deberá determinar conjuntamente entre el investigador y el médico de investigación clínica (CRP) de Lilly.
[22] Haber recibido tratamiento, en el transcurso de los 14 días anteriores a la administración de la dosis inicial del tratamiento del estudio, con un fármaco que no haya recibido aprobación de las autoridades sanitarias para ninguna indicación.
[23] Haber recibido tratamiento previo con cualquier inhibidor de la CDK4 y la CDK6, un inhibidor del TGF-β o un inhibidor de PI3K u mTOR, o presentar hipersensibilidad a cualquier componente de los productos en investigación de este estudio.
[24] Presentar hipersensibilidad a gemcitabina o capecitabina.
[25] Estar embarazada o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
STAGE 1
DCR
STAGE 2
PFS |
FASE 1
TCE
FASE 2
SSP |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 16 weeks following the last patient to enter treatment in stage 1. For Stage 1 and Stage 2, tumor scans will occur approximately every 8 weeks. Initial evaluations will compare disease control rate (DCR; complete response [CR]+partial response [PR]+stable disease [SD]).
The primary analysis of Stage 2 will be conducted when at least 120 total PFS events have occurred for the combination of each individual abemaciclib-containing arm and the standard-of-care arm, or all planned
patients have been enrolled in Stage 2, whichever comes later. |
Aproximadamente 16 semanas después de que el último paciente comience el tratamiento en la fase 1. En la fase 1 y en la fase 2 las pruebas radiológicas del tumor se realizarán aproximadamente cada 8 semanas. En las evaluaciones iniciales se comparará la tasa de control de la enfermedad (TCE; respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] + enfermedad estable [EE]).
El análisis principal de la fase 2 se llevará a cabo cuando se hayan producido al menos 120 acontecimientos totales de SSP, considerando cada uno de los grupos en los que se administre abemaciclib y el grupo en el que se administre el tratamiento habitual, o cuando todos los pacientes previstos se hayan reclutado en la fase 2, lo que acontezca más tarde. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
STAGE 1
ORR
Evaluate safety and tolerability of the abemaciclibtreatment arms
Exposure of abemaciclib, LY3023414, and galunasertib
STAGE 2
DCR, CBR, ORR, DOR, OS
safety endpoints evaluated will include but are not limited to the following:
TEAEs and SAEs
Clinical laboratory tests and vital signs
modified Brief Pain Inventory short form (mBPI-sf)
and the European Organization for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-
Core 30 (EORTC QLQ-C30)
Exposure of abemaciclib, LY3023414, and
galunasertib
Drug exposure and efficacy outcomes such as
objective response rate or progression-free survival
and safety outcomes such as neutropenia and
diarrhea |
FASE 1
• TRO
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en los grupos de tratamiento con abemaciclib
• Exposición a abemaciclib, LY3023414 y galunisertib
FASE 2
• TCE, TBC, TRO, DDR, SG
• Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen:
o Los AAST y los AAG
o Las pruebas analíticas y las constantes vitales
o El Cuestionario breve modificado para la evaluación del dolor (mBPI-sf) y el Cuestionario de calidad de vida Core 30 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30)
• Exposición a abemaciclib, LY3023414 y galunisertib
• Exposición al fármaco y criterios de valoración de la eficacia, como la tasa de respuestas objetivas o la supervivencia sin progresión, y criterios de valoración de la seguridad, como los acontecimientos de neutropenia y diarrea. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 16 weeks following the last patient to enter treatment in stage 1. For Stage 1 and Stage 2, tumor scans will occur approximately every 8 weeks. Initial evaluations will compare disease control rate (DCR; complete response [CR]+partial response [PR]+stable disease [SD]).
The primary analysis of Stage 2 will be conducted when at least 120 total PFS events have occurred for the combination of each individual abemaciclib-containing arm and the standard-of-care arm, or all planned
patients have been enrolled in Stage 2, whichever comes later. |
Aproximadamente 16 semanas después de que el último paciente comience el tratamiento en la fase 1. En la fase 1 y en la fase 2 las pruebas radiológicas del tumor se realizarán aproximadamente cada 8 semanas. En las evaluaciones iniciales se comparará la tasa de control de la enfermedad (TCE; respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] + enfermedad estable [EE]).
El análisis principal de la fase 2 se llevará a cabo cuando se hayan producido al menos 120 acontecimientos totales de SSP, considerando cada uno de los grupos en los que se administre abemaciclib y el grupo en el que se administre el tratamiento habitual, o cuando todos los pacientes previstos se hayan reclutado en la fase 2, lo que acontezca más tarde. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| France |
| Hungary |
| Israel |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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