| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BREAST CANCER |
| CARCINOMA DELLA MAMMELLA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| BREAST CANCER |
| TUMORE DELLA MAMMELLA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the effect of prevention of the decrease in ejection fraction and the changes of global longitudinal strain on ecocardiography (as a marker of preclinical left ventricular dysfunction) by trimetazidine during and after chemotherapy. |
| Valutare l¿effetto di prevenzione della cardiotossicit¿ da chemioterapici e da trastuzumab mediante trimetazidina. La cardiotossicit¿ ¿ definita come decremento della frazione di eiezione, secondo i criteri del Cardiac Review and Evaluation Committee (CREC), e come decremento del global longitudinal strain (marker di cardiotossicit¿ precoce). Entrambi i parametri saranno valutati mediante esami ecocardiografici seriati eseguiti con la metodica speckle tracking durante ed al termine del trattamento oncologico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the prevention of myocardial injury by monitoring troponin I and the prevention of heart failure by monitoring the brain natriuretic peptide monitoring (BNP).
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Valutare l¿effetto di prevenzione della disfunzione diastolica in corso di trattamento con chemioterapici e trastuzumab, da parte della trimetazidina attraverso esami ecocardiografici seriati eseguiti durante ed al termine del trattamento.
Valutare l¿ipotesi di rallentamento della comparsa di cardiotossicit¿ da chemioterapici e trastuzumab nel gruppo trattato con trimetazidina rispetto al gruppo non trattato.
Obiettivi esplorativi:
Valutare la prevenzione del danno miocardico acuto attraverso il monitoraggio della troponina I (markers di miocardiocitonecrosi) e la prevenzione della disfunzione ventricolare sinistra mediante monitoraggio del peptide natriuretico cerebrale (BNP), che ¿ un parametro utilizzato per la diagnosi ed il monitoraggio dei pazienti con scompenso cardiaco.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
patients of adult women (> 18 years <60 years) with a histological diagnosis of breast cancer with positive HER2 receptor, already undergone breast imaging intervention, which were seeking to receive a chemotherapy treatment with anthracyclines, taxanes and trastuzumab.
• Preserved ejection fraction (EF =55%)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 (Appendix 1)
• Life expectancy greater than 5 years
• signing an informed consent of the patient who will be given a copy
• availability to follow up
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Tutti i criteri successivi dovranno essere soddisfatti contemporaneamente per procedere all’arruolamento:
• pazienti di sesso femminile adulte (>18 anni ;<60 anni) con diagnosi istologica di carcinoma della mammella con positività del recettore HER2, già sottoposte ad intervento senologico, e candidate a ricevere un trattamento chemioterapico a base di antracicline, taxani e trastuzumab.
• Frazione d’eiezione conservata (EF =55% )
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status da 0 ad 1 (appendice 1)
• Aspettativa di vita superiore a 5 anni
• firma di un consenso informato di cui sarà data copia alla paziente
• disponibilità al follow up
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Metastatic disease
• Deficit of bone marrow function as assessed by the absolute neutrophil count (ANC) <= 1000 / mm3, hemoglobin <= 9 g / dL, and platelet count <= 100,000 / mm3.
• hepatic dysfunction defined as total bilirubin> 1.5 mg / dl and alkaline phosphatase, SGOT and SGPT> 2.5 times normal
• Previous malignancies undergoing chemotherapy or radiotherapy treatment, other concomitant neoplasms and any underlying medical condition that could make it dangerous to administration of the study drug or obscure the interpretation of results and adverse events
• ischemic heart disease diagnosis based on clinical or instrumental (ECG, of inducible myocardial ischemia testing, coronary angiography); previous myocardial infarction; valve disease (stenosis and / or aortic insufficiency or mitral) more severe than mild; congestive heart failure
• Non sinus rhythm and / or presence of left bundle branch block on electrocardiogram
• Pacemakers
• Global longitudinal strain <-19%
• Concomitant treatment with cardiac drugs (nitrates, beta-blockers, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers and diuretics) or cardioprotective drugs (dexrazoxane).
• History of allergic reactions and / or hypersensitivity to anthracyclines, taxanes, trastuzumab and / or trimetazidine.
• Pregnancy confirmed by pregnancy test at enrollment. Women who refuse to use for the entire duration of the study an effective contraceptive method. Effective contraception means: double barrier methods [more spermicidal condoms in combination with diaphragm, cervical cap, or intrauterine device (IUD)], total abstinence from (IUD)], total abstinence from sexual intercourse or relations with vasectomized partners. Partial withdrawal is not accepted. Partial withdrawal is not accepted. Patients and / or the partners who are surgically sterile or postmenopausal are exempt from this requirement.
• Breast-feeding
• arterial hypertension grade II and higher (according to ESC 2013 guidelines) with systolic blood pressure (SBP)> = 160 mmHg and / or diastolic blood pressure (DBP)> = 100 mmHg
• kidney failure superior to moderate (creatinine clearance <60 ml / min calculated according to the Cockcroft Gault - Appendix 2)
• neurological comorbidities: Parkinson's disease, parkinsonian symptoms, restless legs syndrome and movement disorders
• history of substance abuse (alcohol, drugs and / or psychotropic substances) or psychiatric conditions that could limit the ability of the patient to comply with the study or to follow up compliance procedures.
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Le pazienti saranno escluse dallo studio per ognuna delle seguenti motivazioni:
• Malattia metastatica documentata
• Deficit della funzione midollare che controindichi il trattamento chemioterapico, valutato mediante il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) <= 1000/mm3, emoglobina <= 9 g/dL e conteggio delle piastrine <= 100000/mm3.
• Disfunzione epatica definita da valori di bilirubina totale >1,5 mg/dl e di fosfatasi alcalina, SGOT e SGPT > 2.5 volte il valore normale
• Precedenti neoplasie sottoposte a trattamento chemio o radioterapico, altre neoplasie concomitanti ed ogni sottostante condizione medica che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe rendere pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o occultare l’interpretazione dei risultati e degli eventi avversi.
• Diagnosi di cardiopatia ischemica su base clinica o strumentale (elettrocardiografica, test d’ischemia miocardica inducibile, coronarografia); pregresso infarto del miocardio ; valvulopatie (steno e/o insufficienza aortica o mitralica) di grado superiore al lieve ; scompenso cardiaco congestizio (New York Heart Association class > 1)
• Ritmo non sinusale e/o presenza di blocco di branca sinistra all’elettrocardiogramma
• Portatrici di pacemaker
• Global longitudinal strain <-19% rilevato all’ esame ecocardiografico basale eseguito con la modalità 2D- speckle tracking
• Concomitante trattamento con farmaci cardioattivi (nitrati, beta-bloccanti, ace-inibitori, sartani e diuretici) o farmaci cardioprotettivi (dexrazoxano).
• Storia di reazioni allergiche e/o ipersensibilità verso antracicline, taxani, trastuzumab e/o trimetazidina.
• Gravidanza accertata mediante test di gravidanza eseguito al momento dell’arruolamento. Donne non disposte ad utilizzare per tutta la durata dello studio (dal momento della sottoscrizione del consenso informato) un metodo contraccettivo efficace. Per contraccezione efficace si intendono metodi a doppia barriera [condom più spermicida in associazione con diaframma, cappuccio cervicale o dispositivo intrauterino (IUD)], astinenza totale dai rapporti sessuali o rapporti sessuali con partner vasectomizzati. L’astinenza parziale non è accettata. Le pazienti e/o i partners che sono steili chirurgicamente o postmenopausa sono esenti da questo requisito.
• Allattamento
• ipertensione arteriosa di grado superiore al II e definita ( linee guida ESC 2013) con valori di pressione arteriosa sistolica (PAS) >= 160 mmHg e/o di pressione arteriosa diastolica (PAD) > = 100 mmHg
• insufficienza renale di grado superiore al moderato ( clearance della Creatinina < 60 ml/min calcolata secondo la formula di Cockcroft Gault - appendice 2)
• comorbidità neurologiche : morbo di Parkinson, sintomi parkinsoniani, sindrome delle gambe senza riposo e disturbi del movimento
• storia di abuso di sostanze (alcool, droghe e/o sostanze psicoattive) o patologie psichiatriche che potrebbero limitare la capacità della paziente di adempiere alle procedure dello studio o la compliance al follow up.
Le pazienti candidate a cicli di radioterapia adiuvante non saranno escluse dallo studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute and relative frequency of subjects with onset of cardiotoxicity during the 24-month follow-up, assessed using repeated echocardiograms defined by the criteria of CREC (Cardiac Review and Evaluation Committee of trastuzumab-associated cardiotoxicity):decrease in LVEF of at least 5 points (absolute value) below the cut-off of normal (55%) with signs and symptoms of heart failure or decrease in LVEF of at least 10 points (absolute value) below the cut-off of normal (55%) without signs and symptoms of heart failure |
Frequenza assoluta e relativa di soggetti che presentano insorgenza di cardiotossicità durante i 24 mesi di follow-up, valutata mediante ecocardiogrammi seriati (ogni 12 settimane dal primo ciclo di chemio e fino ad un anno dal termine della stessa) e definita con i criteri del CREC (Cardiac Review and Evaluation Committee of Trastuzumab-associated cardiotoxicity) (43):
• decremento della LVEF di almeno 5 punti (valore assoluto) al di sotto del cut-off di normalità (55% ) con segni e sintomi di scompenso cardiaco
• decremento della LVEF di almeno 10 punti (valore assoluto) al di sotto del cut-off di normalità ( 55%) senza segni e sintomi di scompenso cardiaco
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of chemotherapy and the trastuzumab administration and at 12 months from the last cycle of trastuzumab . |
| Al termine della chemioterapia e della somministrazione di trastuzumab e dopo 12 mesi dall'ultimo ciclo di trastuzumab |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ¿ absolute and relative frequency of early cardiac toxicity during the 24-month follow-up, assessed using the parameter global longitudinal strain (GLS) with the method "speckle tracking echocardiography; ¿ Rate of early cardiotoxicity in 24 months; ¿ Absolute and relative frequency of patients who develop diastolic dysfunction. Diastolic function will be assessed using echocardiograms by parameters such as speed E wave, A wave velocity, E / A ratio, annulus TDI with dimension E ', A', S at septal and lateral wall of the ring mitral and E / E ' ratio. ; ¿ Diastolic dysfunction rate at 24 months; ¿ Time to onset of diastolic dysfunction |
| Frequenza assoluta e relativa di cardiotossicit¿ precoce durante i 24 mesi di follow-up, valutata mediante il parametro global longitudinal strain (GLS) con la metodica ¿speckle tracking echocardiography¿. (44) (45) La cardiotossicit¿ ¿ definita come un¿alterazione maggiore del 15% del valore del GLS rispetto al valore basale in conformit¿ a dati presenti in letteratura (46); Tasso di cardiotossicit¿ precoce a 24 mesi, calcolato come rapporto tra il numero di soggetti che presentano insorgenza di cardiotossicit¿ precoce durante i 24 mesi di follow-up e il numero di mesi-persona a rischio durante i 24 mesi di follow-up. IL numero di mesi-persona a rischio saranno calcolati come mesi intercorsi tra l¿inizio della terapia e la fine del follow up, o il tempo di comparsa dell¿evento, di uscita dallo studio, di morte o di comparsa di progressione di malattia con conseguente variazione dello schema chemioterapico; Frequenza assoluta e relativa di pazienti che sviluppano disfunzione diastolica. La funzione diastolica sar¿ valutata con ecocardiogrammi mediante esame flussimetrico Doppler attraverso parametri come velocit¿ onda E, velocit¿ onda A , E/A ratio, TDI dell¿anulus con misura E¿, A¿, S a livello settale e della parete laterale dell¿anello mitralico, rapporto E/E¿ mediante esami seriati eseguiti ogni 12 settimane a partire dal primo ciclo di chemio e fino ad un anno dal termine della stessa.(47)(48)(49) . La disfunzione diastolica ¿ definita secondo i criteri dell¿ ASE (American Society of Echocardiography) disponibili al link http://asecho.org/ase-guidelines-by-publication-date/ ; Tasso di disfunzione diastolica a 24 mesi, calcolato come rapporto tra il numero di soggetti che presentano insorgenza di disfunzione diastolica durante i 24 mesi di follow-up e il numero di mesi-persona a rischio durante i 24 mesi di follow-up. Il numero di mesi-persona a rischio saranno calcolati come mesi intercorsi tra l¿inizio della terapia e la fine del follow up, o il tempo di comparsa dell¿evento, di uscita dallo studio, di morte o di comparsa di progressione di malattia con conseguente variazione dello schema chemioterapico. ; Tempo d¿insorgenza della cardiotossicit¿ definita dai criteri del CREC, valutato come tempo intercorso tra l¿inizio della terapia e la fine del follow up, o il tempo di comparsa dell¿evento, di uscita dallo studio, di morte e di comparsa di progressione di malattia con conseguente variazione dello schema chemioterapico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of chemotherapy and the trastuzumab administration and at 12 months from the last cycle of trastuzumab .; At the end of chemotherapy and the trastuzumab administration and at 12 months from the last cycle of trastuzumab; At the end of chemotherapy and the trastuzumab administration and at 12 months from the last cycle of trastuzumab; At the end of chemotherapy and the trastuzumab administration and at 12 months from the last cycle of trastuzumab; At the end of chemotherapy and the trastuzumab administration and at 12 months from the last cycle of trastuzumab |
| Al termine della chemioterapia e della somministrazione di trastuzumab e dopo 12 mesi dall'ultimo ciclo di trastuzumab; Al termine della chemioterapia e della somministrazione di trastuzumab e dopo 12 mesi dall'ultimo ciclo di trastuzumab; Al termine della chemioterapia e della somministrazione di trastuzumab e dopo 12 mesi dall'ultimo ciclo di trastuzumab; Al termine della chemioterapia e della somministrazione di trastuzumab e dopo 12 mesi dall'ultimo ciclo di trastuzumab; Al termine della chemioterapia e della somministrazione di trastuzumab e dopo 12 mesi dall'ultimo ciclo di trastuzumab |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Trattamento standard senza somministrazione di trimetazidina |
| Standard therapy without trimetazidina administration |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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