E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (EF). |
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
chronic (long-term) heart failure (HF) |
Insuficiencia cardíaca crónica. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008908 |
E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of empagliflozin 10 mg versus placebo in patients with symptomatic, chronic HF and preserved ejection fraction (LVEF > 40%) under stable treatment of HF symptoms. |
Demostrar la superioridad de 10 mg de empagliflozina frente al placebo en pacientes con IC crónica sintomática y fracción de eyección (FEVI > 40 %) preservada bajo un tratamiento estable de los síntomas de IC. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
No aplica. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Drug concentration measurements and Pharmacokinetics (PK) substudy: PK sampling will be done from a limited number of randomised patients (approx 1650) at pre-selected sites. Pre-dose blood samples will be collected at Visit 4 and between 22 to 26 h after the most recent drug intake, to determine plasma empagliflozin trough concentrations. These samples will serve to determine steady state trough concentrations of empagliflozin. |
Medición de la concentración del fármaco y sub-estudio farmacocinético (FC). Muestras de FC se tomarán a un número limitado de pacientes aleatorizados (aprox 1650) en los centros pre-seleccionados. Muestras sanguíneas pre-dosis serán tomadas en la visita 4 y entre las 22 y 26 horas posteriores a la toma más reciente de medicación, para determinar la concentración plasmática mínima de empagliflozina. Estas muestras servirán para determinar la concentración mínima en estado estable de empagliflozina. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with chronic HF diagnosed for at least 3 months before Visit 1 and currently in HF New York Heart Association (NYHA)class II-IV - Chronic HF with preserved EF defined as LVEF > 40 % per local reading (obtained by echocardiography, radionuclide ventriculography, invasive angiography, MRI or CT), and no prior measurement of LVEF ≤ 40% under stable conditions. The EF must have been obtained and documented at Visit 1 or within 6 months prior to Visit 1, and more than 90 days after any Myocardial Infarction. - Elevated N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) > 300 pg/ml for patients without AF, OR > 900 pg/ml for patients with AF, analysed at the Central laboratory at Visit 1 - Patients must have at least one of the following evidence of HF: a) Structural heart disease (left atrial enlargement and/or left ventricular hypertrophy) documented by echocardiogram at Visit 1, OR b) Documented hospitalisation for HF (HHF) within 12 months prior to Visit 1 - Oral diuretics, if prescribed to patient according to local guideline and discretion of the Investigator, should be stable for at least 1 week prior to Visit 2 (Randomisation) - eGFR (CKD-EPI)cr ≥ 20 mL/min/1.73m2 at Visit 1 |
- Pacientes con IC crónica diagnosticada al menos 3 meses antes de la visita 1 y actualmente con IC de clase II-IV de la NYHA. -IC crónica con FEP definida como FEVI > 40 % por lectura local (obtenida por ecocardiografía, ventriculografía con radionúclidos, angiografía invasiva, RM o TAC), sin medición previa de FEVI ≤ 40 % en condiciones estables. La FE debe haberse obtenido y documentado en la visita 1 o en los 6 meses anteriores a la visita 1 y más de 90 días después de un infarto de miocardio. -NT-proBNP elevado > 300 pg/ml en pacientes sin FA, O > 900 pg/ml en pacientes con FA, analizado en el laboratorio central en la visita 1. Los pacientes deben tener al menos uno de los siguientes signos de IC: a. Cardiopatía estructural (aumento de la aurícula izquierda o hipertrofia ventricular izquierda) documentada por ecocardiograma en la visita 1 b. HIC documentada en los 12 meses anteriores a la visita 1. - Los diuréticos orales, si se recetan al paciente de acuerdo con las directrices locales y a discreción del investigador, deben mantenerse estables al menos durante 1 semana antes de la visita 2 (aleatorización). - eGFR (CKD-EPI)cr ≥ 20 mL/min/1.73m2 en la Visita 1 |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Myocardial infarction, coronary artery bypass graft surgery or other major cardiovascular surgery, stroke or TIA in past 90 days prior to Visit 1 2. Heart transplant recipient or listed for heart transplant 3. Implantation of cardioverter defibrillator (ICD) within 3 months prior to Visit 1 4. Implanted cardiac resynchronisation therapy (CRT) 5. Cardiomyopathy based on infiltrative diseases (e.g. amyloidosis), accumulation diseases, muscular dystrophies, cardiomyopathy with reversible causes, hypertrophic obstructive cardiomyopathy or known pericardial constriction 6. Any severe valvular heart disease expected to lead to surgery during the trial in the Investigator’s opinion 7. Acute decompensated HF requiring intravenous (i.v.) diuretics, i.v. inotropes or i.v. vasodilators, or left ventricular assist device within 1 week from discharge to Visit 1, and during screening period until Visit 2 (Randomisation) 8. Atrial fibrillation or atrial flutter with a resting heart rate > 110 bpm documented by ECG at Visit 2 (Randomisation) 9. Systolic blood pressure (SBP) ≥ 180 mmHg at Visit 2. If SBP >150 mmHg and <180 mmHg at Visit 2, the patient should be receiving at least 3 antihypertensive drugs 10. Symptomatic hypotension and/or a SBP < 100 mmHg at Visit 1 or Visit 2 |
1. Infarto de miocardio, cirugía de revascularización coronaria u otra cirugía cardiovascular importante, accidente cerebrovascular o AIT en los 90 días anteriores a la visita 1. 2. Receptor de trasplante de corazón o en espera para trasplante de corazón. 3. Implantación de desfibrilador cardioversor implantable (DCI) en los 3 meses previos a la visita 1. 4. Terapia de resincronización cardíaca (TRC) implantada. 5.Miocardiopatía según enfermedades infiltrantes (p. ej., amiloidosis), enfermedades de acumulación, distrofias musculares, cardiomiopatía con causas reversibles, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica o constricción pericárdica conocida. 6. Cualquier cardiopatía valvular grave que el investigador considere que puede necesitar cirugía durante el ensayo. 7. IC aguda descompensada que requiera diuréticos intravenosos (i.v.), inotrópicos i.v. o vasodilatadores i.v., o un dispositivo de asistencia ventricular izquierda, en el intervalo de una semana desde el alta hasta la visita 1 y durante el período de selección hasta la visita 2 (aleatorización). 8.Fibrilación auricular o aleteo auricular con una frecuencia cardíaca en reposo > 110 pulsaciones por minuto documentada por ECG en la visita 2 (aleatorización). 9. Presión arterial sistólica (PAS) ≥ 180 mmHg en la visita 2. Si la PAS > 150 mmHg y < 180 mmHg en la visita 2, el paciente debe recibir al menos 3 medicamentos antihipertensivos. 10. Hipotensión sintomática o una PAS < 100 mmHg en la visita 1 o la visita 2. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first event of adjudicated CV death or adjudicated HHF in patients with Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF). |
Tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de muerte CV adjudicada o HIC adjudicada en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Report time to event |
Al reporte del evento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Occurrence of adjudicated HHF (first and recurrent), 2. eGFR (CKD-EPI)cr slope of change from baseline
Other secondary endpoints: - Time to first occurrence of sustained* reduction of ≥40% eGFR (CKD-EPI)cr or o sustained eGFR (CKD-EPI)cr <15 mL/min/1.73 m2 for patients with baseline eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2 o sustained eGFR (CKD-EPI)cr <10 mL/min/1.73 m2 for patients with baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2 *An eGFR (CDK-EPI)cr reduction is considered sustained, if it is determined by two or more consecutive post-baseline central laboratory measurements separated by at least 30 days (first to last of the consecutive eGFR values). - Time to first adjudicated HHF - Time to adjudicated CV death - Time to all-cause mortality - Time to onset of DM (defined as HbA1c ≥6.5% or as diagnosed by the Investigator) in patients with pre-DM defined as no history of DM and no HbA1c ≥6.5 before treatment, and a pre-treatment HbA1c value of ≥ 5.7 and <6.5 - Change from baseline in clinical summary score (HF symptoms and physical limitations domains) of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) at week 52 - Occurrence of all-cause hospitalisation (first and recurrent) |
1. Incidencia de HIC adjudicada (primera y repetida). 2. Cambio en la pendiente de la TFGe (CKD-EPI)cr con respecto al inicio. Otros criterios de valoración secundarios: -Tiempo hasta la primera aparición de reducción sostenida* de ≥ 40 % de TFGe (CKD-EPI)cr, o bien TFGe (CKD-EPI)cr sostenida < 15 ml/min/1,73 m2 en pacientes con TFGe inicial ≥ 30 ml/min/1,73 m2, o bien TFGe (CKD-EPI)cr sostenida < 10 ml/min/1,73 m2 en pacientes con TFGe inicial < 30 ml/min/1,73 m2. * Una reducción de TFGe (CKD-EPI)cr se considera sostenida si está determinada por dos o más mediciones consecutivas en el laboratorio central posteriores al inicio con un intervalo mínimo de 30 días (entre el primero y el último de los valores de TFGe consecutivos). -Tiempo hasta la primera HIC adjudicada. -Tiempo hasta la muerte CV adjudicada. -Tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa. -Tiempo hasta el inicio de la DM (definida como un valor de HbA1c ≥ 6,5 % o según el diagnóstico del investigador) en pacientes con prediabetes, definida como la ausencia de antecedentes de DM y de un valor de HbA1c ≥ 6,5 antes del tratamiento, y con un valor de HbA1c anterior al tratamiento de ≥ 5,7 y < 6,5. -Cambio desde el inicio en la puntuación clínica de resumen (dominios de síntomas de IC y de limitaciones físicas) del cuestionario de miocardiopatías de Kansas City (KCCQ) en la semana 52. -Incidencia de la hospitalización por cualquier causa (primera y repetida). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Report time to event |
Al reporte del evento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 149 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Colombia |
European Union |
India |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Singapore |
South Africa |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |