E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (EF). |
Insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione (FE) ridotta. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
chronic (long-term) heart failure (HF) |
Insufficienza cardiaca (HF) cronica (di lunga durata) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008908 |
E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
to demonstrate superiority of empagliflozin 10 mg versus placebo on top of guideline-directed medical therapy in patients with symptomatic, chronic HF and reduced ejection fraction (LVEF = 40%). |
Dimostrare la superiorit¿ di empagliflozin 10 mg rispetto a placebo oltre alla terapia medica somministrata secondo le linee guida in pazienti affetti da insufficienza cardiaca (HF) cronica con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta (FEVS =40%). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Non applicabile |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Drug concentration measurements and Pharmacokinetics (PK) substudy: PK sampling will be done from a limited number of randomised patients (approx 1140) at sites in pre-selected Countries. Pre-dose blood samples will be collected at Visit 4 and between 22 to 26 h after the most recent drug intake, to determine plasma empagliflozin trough concentrations. These samples will serve to determine steady state trough concentrations of empagliflozin. Optional Banking sub-study requiring samples collection at visit 2, 4 and 8 (plasma, serum, urine) and visit 2 (DNA).
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Le misurazioni di concentrazione del farmaco e il sottostudio sulla farmacocinetica (PK): la raccolta di campioni per la farmacocinetica (PK) sara¿ fatta su un numero limitato di pazienti randaomizzati (circa 1140) e ai centri in Paesi preselezionati.. Campioni di sangue pre-dosati saranno raccolti alla Visita 4 e tra la le 22 e 26 ore dopo l'ultima assunzione del farmaco, per la determinazione del plasma empagliflozin allo stato stazionario. Sottostudio facoltativo di Biobanking che richiede Ia raccolta di campioni alle visite 2, 4 e 8 (plasma, siero, urina) e Visit 2 (DNA).
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with chronic HF diagnosed for at least 3 months before Visit 1 and currently in HF New York Heart Association (NYHA)class II-IV - Chronic HF with reduced EF defined as LVEF = 40% per local reading (obtained under stable condition by echocardiography, radionuclide ventriculography, invasive angiography, MRI or CT). A previous LVEF can be used if it is measured within 6 months from visit 1 or can be measured after obtaining the informed consent to the study. LVEF must be documented in an official report before randomization. - Besides LVEF minor or equal to 40%, patients must have at least one of the following evidence of HF: a) If EF =36% to =40%: Elevated NT-proBNP at Visit 1 =2500 pg/ml for patients without AF, OR =5000 pg/ml for patients with AF, analysed at the Central Laboratory, b) If EF =31% to =35%: Elevated NT-proBNP at Visit 1 =1000 pg/ml for patients without AF, OR =2000 pg/ml for patients with AF, analysed at the Central Laboratory, c) If EF=30%: Elevated NT-proBNP at Visit 1 =600 pg/ml for patients without AF, OR =1200 pg/ml for patients with AF, analysed at the Central Laboratory d) If EF < 40% and HHF documented in the 12 months prior to visit 1, and high levels of NT-proBNP at visit 1, > 1.600 pg/ml for patients without AF OR > 1.200 pg/ml for patients with AF, analysed at central laboratory - Appropriate dose of medical therapy for HF (such as ACEi, ARB, ß-blocker, oral diuretics, MRA, ARNI, ivabradine) consistent with prevailing local and international CV guidelines, stable for at least 1 week prior to Visit 1 and during screening period until Visit 2 with exception of diuretics stable for only one week prior to Visit 2 to control symptoms.
- Appropriate use of medical devices such as cardioverter defibrillator (ICD) or a cardiac resynchronization therapy (CRT) consistent with prevailing local or international CV guidelines, unless implanted within 3 months prior Visit 1, or if intent to implant ICD or CRT 8. Body Mass Index < 45 kg/m2 at Visit 1. |
• Pazienti con HF cronica diagnosticata da almeno 3 mesi prima della Visita 1 e attualmente in HF di classe II-IV secondo la New York Heart Association (NYHA). • HF cronica con FE ridotta definita come FEVS =40% secondo la lettura locale (ottenuta in condizioni stabili tramite ecocardiografia, ventricolografia con radionuclidi, angiografia invasiva, risonanza magnetica [RMI] o tomografia assiale computerizzata [TAC]). Un’anamnesi di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) puô essere utilizzata purché sia stata misurata nei 6 mesi precedenti Ia Visita 1 oppure puô essere misurata una volta ottenuto il consenso per Ia studio. La LVEF deve essere documentata in un referto ufficiale prima della randomizzazione. • Oltre alla LVEF minore o uguale a 40%,I pazienti devono presentare almeno una delle seguenti evidenze di HF: - In caso di FE da =36 a =40: livelli elevati di N-terminale-pro-peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) alla Visita 1 =2.500 pg/ml per i pazienti senza FA OPPURE =5.000 pg/ml per i pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA), analizzati presso il laboratorio centrale, - In caso di FE da =31 a =35: livelli elevati di NT-proBNP alla Visita 1 =1.000 pg/ml per i pazienti senza FA OPPURE =2.000 pg/ml per i pazienti affetti da FA, analizzati presso il laboratorio centrale, - In caso di FE =30%: livelli elevati di NT-proBNP alla Visita 1 =600 pg/ml per i pazienti senza FA OPPURE =1.200 pg/ml per i pazienti affetti da FA, analizzati presso il laboratorio centrale - In caso di FE <40% e HHF documentate nei 12 mesi precedenti Ia Visita 1, e livelli elevati di NT-proBNP alla Visita 1 600 pg/ml per i pazienti senza FA OPPURE 1.200 pg/mi per i pazienti affetti da FA, analizzati presso ii laboratorio centrale • Adeguata dose di terapia medica per HF (quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina [ACEi], bloccanti del recettore dell’angiotensina [ARB], ß-bloccanti, diuretici orali, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi [MRA], inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina [ARNI], ivabradina) e terapia con opportuno dispositivo, somministrate in conformità alle attuali linee guida cardiovascolari (CV) e in maniera stabile da almeno 1 settimana prima della Visita 1 (screening) e durante il periodo di screening fino alla Visita 2 (randomizzazione), ad eccezione dei diuretici che devono essere stabili soltanto da una settimana prima della Visita 2 per controllare i sintomi. Lo sperimentatore deve documentare il motivo per cui il paziente non sta assumendo la dose target secondo le linee guida locali.
• Uso appropriato di dispositivi medici, quali defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) o una terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT), in conformità alle linee guida CV predominanti a livello locale o internazionale, a meno che il dispositivo non sia stato impiantato nei 3 mesi precedenti la Visita 1 o qualora vi sia l’intenzione di impiantare un ICD o somministrare una CRT • Velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) =20 ml/min/1,73 m2 alla Visita 1. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Myocardial infarction (increase in cardiac enzymes in combination with symptoms of ischaemia or newly developed ischaemic ECG changes), coronary artery bypass graft surgery, or other major cardiovascular surgery, stroke or TIA in past 90 days prior to Visit 1 2. Heart transplant recipient, or listed for heart transplant 3. Currently implanted left ventricular assist device (LVAD) 4. Cardiomyopathy based on infiltrative diseases (e.g. amyloidosis), accumulation diseases (e.g. haemochromatosis, Fabry disease), muscular dystrophies, cardiomyopathy with reversible causes (e.g. stress cardiomyopathy), hypertrophic obstructive cardiomyopathy or known pericardial constriction 5. Any severe (obstructive or regurgitant) valvular heart disease, expected to lead to surgery during the trial in the investigator’s opinion 6. Acute decompensated HF (exacerbation of chronic HF) requiring i.v. diuretics, i.v. inotropes, or i.v. vasodilators, or LVAD within 1 week from discharge to Visit 1 (Screening) and during screening period until Visit 2 (Randomisation)
7. Atrial fibrillation or atrial flutter with a resting heart rate >110 bpm documented by ECG at Visit 2 (Randomisation) 8. Untreated ventricular arrhythmia with syncope in patients without ICD documented within the 3 months prior to Visit 1 9. Diagnosis of cardiomyopathy induced by chemotherapy or peripartum within the 12 months prior to Visit 1 10. Symptomatic bradycardia or second or third degree heart block without a pacemaker after adjusting beta-blocker therapy, if appropriate
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1. Iinfarto miocardico (aumento degli enzimi cardiaci in combinazione con sintomi di ischemia o cambiamenti ischemici all'ECG di nuova concezione), chirurgia del trapianto di bypass coronarico, o altri interventi di chirurgia cardiovascolare, ictus o TIA negli ultimi 90 giorni antecedenti la visita 1 2. Destinatario di trapianto di cuore, o in lista per trapianto di cuore 3. Attualmente impiantato un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) 4. Cardiomiopatia sulla base di malattie infiltrative (ad esempio amiloidosi), malattie di accumulo (per esempio emocromatosi, malattia di Fabry), distrofie muscolari, cardiomiopatia con cause reversibili (ad esempio cardiomiopatia da stress), cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva o conosciuto costrizione pericardica 5. Qualsiasi malattia grave (ostruttiva o rigurgito) delle valvole cardiache, che dovrebbe portare ad un intervento chirurgico durante la sperimentazione secondo il giudizio dello sperimentatore 6. Insufficienza cardiaca acuta scompensata (esacerbazione di scompenso cardiaco cronico) che richiedono diuretici intravenosi, inotropi intravenosi, o vasodilatatori intravenosi, o LVAD entro 1 settimana dallo scaricamento alla Visita 1 (screening) e durante il periodo di screening fino Visita 2 (randomizzazione) 7. Fibrillazione atriale o flutter atriale con una frequenza cardiaca a riposo> 110 bpm documentata da ECG alla Visita 2 (randomizzazione) 8. Aritmia ventricolare con sincope non trattata in pazienti senza ICD documentata entro i 3 mesi precedenti la visita 1 9. La diagnosi di cardiomiopatia indotta da chemioterapia o peri-parto entro i 12 mesi precedenti la visita 1 10. bradicardia sintomatica o arresto cardiaco di secondo o terzo grado senza un pacemaker dopo aver regolato la terapia con beta-bloccanti, se appropriato |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first event of adjudicated CV death or adjudicated HHF in patients with Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF). |
L’endpoint primario composito per questa sperimentazione è il tempo al primo evento di decesso CV convalidato od ospedalizzazione per HF (HHF) convalidata in pazienti affetti da HFrEF. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Report time to event |
Tempo di reportistica dell'evento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Occurrence of adjudicated HHF (first and recurrent), 2. eGFR (CKD-EPI)cr slope of change from baseline - Time to first occurrence of chronic dialysis or kidney transplant or sustained reduction of =40% eGFR (CKDEPI) or a) sustained eGFR (CKD-EPI)cr <15 mL/min/1.73 m2 for patients with baseline eGFR =30 mL/min/1.73 m2 b) sustained eGFR (CKD-EPI)cr <10 mL/min/1.73 m2 for patients with baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2 Chronic dialysis is defined as a dialysis with a frequency of twice a week or more for at least 90 days - Time to first adjudicated HHF - Time to adjudicated CV death - Time to all-cause mortality - Time to onset of DM (defined as HbA1c =6.5% or as diagnosed by the Investigator) in patients with pre- DM defined as no history of DM and no HbA1c =6.5 before treatment, and a pre-treatment HbA1c value of = 5.7 and <6.5 - Change from baseline in clinical summary score (HF symptoms and physical limitations domains) of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) at week 52 - Occurrence of all-cause hospitalisation (first and recurrent) |
¿ Episodio di HHF convalidata (primo e ricorrente) ¿ Pendenza della variazione rispetto al basale nell¿eGFR (misurata mediante l¿equazione della Collaborazione per l¿epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI])cr ¿ Tempo alla prima manifestazione di dialisi cronica o trapianto renale o riduzione sostenuta dell¿eGFR (CKD-EPI)cr =40% o o eGFR (CKD-EPI)cr sostenuta <15 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con eGFR al basale =30 ml/min/1,73 m2 o eGFR (CKD-EPI)cr sostenuta <10 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con eGFR al basale <30 ml/min/1,73 m2 La dialisi cronica è definita come dialisi con una frequenza di due volte a settimana o piü spesso per almeno 90 giorni ¿ Tempo alla prima HHF convalidata ¿ Tempo al decesso CV convalidato ¿ Tempo al decesso per qualsiasi causa ¿ Tempo all¿insorgenza di diabete mellito (DM) in pazienti con pre-DM ¿ Variazione rispetto al basale del punteggio clinico riepilogativo (sintomi di HF e domini di limitazioni fisiche) del Questionario di cardiomiopatia di Kansas City (KCCQ) alla settimana 52 ¿ Episodio di ricovero per qualsiasi causa (primo e ricorrente) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Report time to event |
Tempo di reportistica dell'evento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 152 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Colombia |
European Union |
India |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Singapore |
South Africa |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |