| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelodysplastic syndrome |
| Síndrome mielodisplásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelodysplastic syndrome |
| Síndrome mielodisplásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part I. To determine the recommended phase 2 dose (RP2D) of GSK2879552 administered alone and in combination with
azacitidine in adult subjects with HR MDS previously treated with HMA.
Part II. To evaluate clinical activity after treatment with GSK2879552, alone or in combination with azacitidine, in adult subjects with HR MDS previously treated with HMA. |
Parte I. Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.
Parte II. Evaluar la actividad clínica después del tratamiento con GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PartI.
1. To evaluate clinical activity after treatment with GSK2879552, alone or in combination with azacitidine, in adult subjects with HR MDS previously treated with HMA.
2. To measure the exposure to GSK2879552 alone and to
GSK2879552 and azacitidine in combination, in patients with HR MDS previously treated with HMA.
3. To evaluate duration of response, duration of clinical benefit, progression-free survival and overall survival.
4. To evaluate frequency and time to progression to AML (per 2006 IWG criteria).
5. To evaluate platelet and RBC transfusion dependence
Part II.
1. To further evaluate the safety and tolerability of GSK2879552 administered alone or in combination with azacitidine.
2. To characterize the population PK of GSK2879552, alone or in combination with azacitidine in patients with HR MDS previously treated with HMA.
3. To evaluate duration of response, duration of clinical benefit, progression-free survival, and overall survival.
Please see protocol |
Part I.
1.Evaluar la actividad clínica después del tratamiento con GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.
2.Caracterizar la FC poblacional de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.
3. Evaluar la duración de la respuesta, la duración del beneficio clínico, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global.
4.Evaluar la frecuencia y el tiempo hasta la progresión a LMA (según los criterios del IWG de 2006).
5.Evaluar la dependencia de la transfusión de plaquetas y hematíes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects elegible for enrolment in the study must meet all the following criteria:
1.Subjects must have IPSS-R high or very high risk myelodysplastic syndromes (MDS) by WHO classification
2.Subjects must have failed hypomethylating treatment where “failure” is defined as:
a)Progression (according to 2006 IWG criteria) at any time after initiation of the hypomethylating treatment OR
b)Failure to achieve complete or partial response or hematological improvement (HI) (according to 2006 IWG) after at least 4 cycles treatment OR
c)Relapse after initial complete or partial response or HI (according to 2006 IWG criteria).
4. Subjects are not a candidate, or have failed allogeneic stem cell transplantation. Subjects who underwent allo-transplant in the past are eligible under following conditions:
a)transplant was >2 year prior to enrolment, and
b)no evidence of active GVHD
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
6. Subjects have a life expectancy of at least 12 weeks, in the opinion of the investigator.
7. Able to swallow and retain orally administered medication and does not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels.
8. All prior treatment-related toxicities must be National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), version 4.0 ≤Grade 1 at the time of enrolment (except for alopecia)
9.Adequate baseline organ function defined by: System Laboratory Values
Coagulation:INR and aPTT =<1.3 X ULN
Hematologic: PLT>10,000 (transfusions permitted to bring platelet count to >10,000)
Hepatic:Total bilirubin =< 1.5 X ULNa; ALT=< 2.5 x ULN
RenalCreatinine≤1.5 X ULN
Calculated creatinine clearance by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation (Appendix 3) or measured from 24hr urine ≥ 50 mL/min
Cardiac: Ejection Fraction≥ LLN by Echocardiogram (ECHO) or MUGA
a.Isolated bilirubin >1.5 X ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35% or subject has a diagnosis of Gilbert’s syndrome
10.Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days of first dose of study treatment and agree to use effective contraception, during the study and for 7 days following the last dose of study treatment.
11.Men with a female partner of childbearing potential must have either had a prior vasectomy or agree to use effective contraception, , from the administration of the first dose of study treatment until 3 months after the last dose of study treatment to allow for clearance of any altered sperm. |
Los pacientes serán aptos para ser incluidos en este estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:
1.18 años de edad y firma del consentimiento informado por escrito
2.Los pacientes deben tener síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo alto o muy alto según el IPSS-R y de acuerdo con la clasificación de la OMS
3.Los pacientes deben haber recibido un tratamiento hipometilante que haya fracasado, donde "fracaso" se define como:
a)Progresión (según los criterios del IWG de 2006) en cualquier momento desde el inicio del tratamiento hipometilante O
b)Ausencia de respuesta completa o parcial o de mejoría hematológica (MH) (según los criterios del IWG de 2006) después de un tratamiento de al menos 4 ciclos O
c)Recidiva después de respuesta inicial completa o parcial o de MH (según los criterios del IWG de 2006).
4.Los pacientes no son candidatos aptos para un alotrasplante de células madre o este ha fracasado. Los pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante serán aptos si cumplen las siguientes condiciones:
a) el trasplante se realizó ≥2 años antes de la inclusión en el estudio, y
b) no hay pruebas de EICH activa
5.Escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
6.Los pacientes tienen una esperanza de vida de al menos 12 semanas, en opinión del investigador.
7.Son capaces de tragar y retener medicación administrada por vía oral y no sufren ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente importante que pueda alterar la absorción, como el síndrome de mala absorción o una extirpación de una parte importante del estómago o de los intestinos.
8.Cualquier toxicidad previa relacionada con el tratamiento debe ser ≤Grado 1 según los criterios de la terminología común para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), versión 4.0, en el momento de la inclusión (excepto la alopecia).
9.Funcionamiento adecuado del órgano al inicio del estudio, definido por Coagulación:INR y TTPa=<1,3 x LSN
Valores hematológicos:PLT≥10.000 (se permiten las transfusiones para llevar el recuento de plaquetas a >10.000)
Valores hepáticos: Bilirrubina total≤1,5 x LSNa,ALT =<2,5 x LSN
Valores renales:Creatinina≤1,5 x LSN o Aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de la Colaboración Epidemiológica sobre la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (Apéndice 3) o medida a partir de la orina de 24 horas≥50 ml/min
Valores cardíacos:Fracción de eyección:≥ LIN mediante ecocardiograma (ECO) o MUGA
10.Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero que dé resultado negativo en un plazo de 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz, durante el estudio y a lo largo de los 7 días siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
11.Los hombres con una pareja en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía o acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, para permitir la eliminación del esperma alterado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1.AML according to WHO criteria (i.e. bone marrow blasts >20%)
2.Active hepatitis B or hepatitis C treatment
3.Baseline (pre-dose Day 1) Montreal Cognitive Assessment (MOCA) score of 22 or lower
4.History of or concurrent malignancy of solid tumours, except for below:
Exception: Subjects who have been disease-free for 2 years, or subjects with a history of completely resected non-melanoma skin cancer or successfully treated in situ carcinoma are eligible. Consult GSK Medical Monitor if unsure whether second malignancies meet requirements specified above
5.Prior treatment with temozolomide, dacarbazine or procarbazine
6.Prior treatment with poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors (e.g., olaparib, ABT-888)
7.Currently receiving other anti-cancer therapy (chemotherapy, radiation therapy, immuno- therapy, biologic therapy, hormonal therapy, surgery, and/or tumour embolization)
8.Received major surgery, radiotherapy, or immunotherapy within 4 weeks of GSK2879552 administration
9.Evidence of severe or uncontrolled systemic diseases (e.g., severe/chronic infection, unstable or uncompensated respiratory, renal, or cardiac disease). Any serious and/or unstable pre-existing medical (aside from malignancy exception above), psychiatric disorder, or other conditions that could interfere with subject’s safety, obtaining informed consent or compliance to the study procedures, in the opinion of the Investigator
10.Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones or otherwise stable chronic liver disease per investigator’s assessment)
11.Patients with any major bleeding within the past 4 weeks. (e.g. recent GI hemorrhage or neurosurgery).
12.Administration of an investigational drug within 14 days or 5 half-lives, whichever is shorter, preceding the first dose of study treatment(s) in this study.
13.Cardiac abnormalities as evidenced by any of the following:
-Clinically significant uncontrolled arrhythmias or uncontrolled hypertension.
-History or evidence of current ≥Class II congestive heart failure as defined by New York Heart Association (NYHA)
-History of acute coronary syndromes (including unstable angina and myocardial infarction), coronary angioplasty, or stenting within the past 3 months
-Baseline QTc interval using Fridericia’s formula >450 msec or >480 msec in or >480 msec in
subjects with Bundle Branch Block. QTc value based on single or average of
triplicate ECGs obtained over a brief recording period
14. Current use of a prohibited medication including anticoagulants or platelet inhibitors or expected to require any of these medications during treatment with the investigational drug
15. Consumption of Seville oranges, grapefruit, grapefruit hybrids, grapefruit juice, pommelos, or exotic citrus fruits, from 1 day prior to the first dose of study treatment(s) until the last dose of study drug
16. Lactating female
17. Have a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to GSK2879552 or LSD1 inhibitors that contraindicates their participation
18. Known hypersensitivity to azacitidine or mannitol |
No serán aptos para ser incluidos en este estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
LMA según los criterios de la OMS (blastocitos en médula ósea >20%)
2. Tratamiento activo contra la hepatitis B o la hepatitis C
3. Puntuación basal (pre-dosis del Día 1)en la escala de la Valoración Cognitiva Montreal (MOCA) de 22 o menos
4. Antecedentes o presencia de tumores sólidos malignos, excepto los siguientes:
Excepción: serán aptos los pacientes que lleven 2 años libres de la enfermedad y los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente extirpado o carcinoma localizado tratado con éxito. Si no sabe si las segundas neoplasias malignas cumplen los requisitos especificados, consulte al supervisor médico de GSK
5. Tratamiento previo con temozolomida, dacarbazina o procarbazina
6. Tratamiento previo con inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) (por ejemplo, olaparib, ABT-888)
7. Recepción actual de otros tratamientos contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, tratamiento hormonal, cirugía o embolización tumoral)
8. Intervención quirúrgica importante, radioterapia o inmunoterapia en las 4 semanas anteriores a la administración de GSK2879552
9. Indicios de enfermedades graves o sistémicas no controladas (por ejemplo, infección grave/crónica, respiración inestable o descompensada, enfermedades renales o cardíacas). Cualquier trastorno médico grave o inestable preexistente (a excepción de las neoplasias malignas mencionadas antes), trastornos psiquiátricos o cualquier alteración que pueda interferir en la seguridad del paciente, obteniendo el consentimiento informado o conforme a los procedimientos del estudio, según decida el investigador
10. Enfermedad hepática o biliar activa en la actualidad (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos u otra enfermedad hepática crónica, según la valoración del investigador)
11. Pacientes que hayan sufrido hemorragias importantes en las 4 últimas semanas. (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal o neurocirugía reciente)
12. Administración de un fármaco experimental en los 14 días o las 5 semividas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más breve.
13. Alteraciones cardíacas demostradas por alguno de los siguientes hechos:
Arritmias incontroladas o hipertensión incontrolada clínicamente importante
Antecedentes o signos de insuficiencia cardíaca congestiva actual de ≥clase II tal como los define la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA)
Historial de síndromes coronarios agudos (como anginas inestables e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de endoprótesis en los últimos 3 meses
Intervalo QTc al inicio del estudio utilizando la fórmula de Fridericia >450 ms o >480 ms en pacientes con bloqueo de rama. Valor de QTc a partir de un solo ECG o de la media de tres ECG obtenidos a lo largo de un periodo de registro breve
14. Uso actual de un medicamento prohibido, como anticoagulantes o inhibidores plaquetarios, o previsión de necesitar cualquiera de esos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco experimental
15. Consumo de naranjas amargas, pomelos, híbridos del pomelo, zumo de pomelo o cítricos exóticos, desde 1 día antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la última dosis del fármaco del estudio
16. Mujeres en periodo de lactancia
17. Reacción de hipersensibilidad tardía o inmediata conocida o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con GSK2879552 o inhibidores de LSD1 que supongan una contraindicación para la participación
18. Hipersensibilidad conocida a azacitidina o manitol |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1:
AEs, SAEs, dose limiting toxicities, dose reductions or delays, withdrawals due to toxicities and changes in safety
parameters (e.g., laboratory values, vital signs, electrocardiograms [ECGs], physical examinations).
Part 2:
Clinical benefit rate (CBR) defined as % of subjects
achieving CR, mCR, PR, cytogenetic response, HI or SD.
Objective response rate (ORR) defined as % of subjects
achieving CR, mCR, PR, cytogenetic response, or HI [as
per 2006 IWG criteria]). |
Parte 1.
AA, AAG, toxicidades limitantes de la dosis, reducciones o retrasos de dosis, retiradas por toxicidad y cambios en los parámetros de seguridad (por ejemplo, valores de laboratorio, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG), exploraciones físicas, etc.)
Parte 2.
Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética, MH o EE. Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética o mejoría hematológica (según los criterios del IWG de 2006). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs/SAEs are evaluated throughout the trial at each visit. The rest of
safety parameters are evaluated at planned visit per Time and Event
table in the protocol. |
AA/ AAG, se evalúan a lo largo del estudio en cada visita. El resto de
parámetros de seguridad son evaluados según la tabla de visitas planeadas en el estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part1.
Clinical benefit rate (CBR) defined as % of subjects achieving CR, mCR, PR, cytogenetic response, hematologic improvement (HI) or SD. Objective response rate (ORR) defined as % of subjects achieving CR, mCR, PR, cytogenetic response, or HI [as per 2006 IWG criteria]).
2. GSK2879552 and azacitidine concentrations pre-dose and post-dose.
3. Duration of response (DOR) defined as the time from first documented response to disease progression. Progression-free survival (PFS) defined as the time from first dosing day to disease progression or death from any cause. Overall survival (OS) defined as the time from first dosing day until death from any cause.
4. Proportion of subjects with disease progression to AML. Time to AML progression.
5. Number of documented platelet and RBC transfusions per month prior to study entry and on study.
PartII.
1. Changes in safety parameters: e.g. AEs and SAEs, changes in laboratory values, vital signs, electrocardiograms [ECGs], and physical examinations.
2. Population PK parameters for GSK2879552 such as clearance (CL/F).
3. Duration of response (DOR) defined as the time from first documented response to disease progression. Progression free survival (PFS) defined as the time from first dosing day to disease progression or death from any cause. Overall survival (OS) defined as the time from first dosing day until death from any cause.
Proportion of subjects with disease progression to AML. Time to AML progression.
5. Number of documented platelet and RBC transfusions per month within 3 months prior to study entry and while on study |
Parte 1.
1.Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética, mejoría hematológica (MH) o EE. Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética o mejoría hematológica (según los criterios del IWG de 2006).
2.Concentraciones antes y después de la dosis de GSK2879552 y azacitidina.
3.Duración de la respuesta (DDR), definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta documentada hasta la progresión de la enfermedad. Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier motivo. Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta el fallecimiento por cualquier motivo.
4. Proporción de pacientes con progresión de la enfermedad a LMA. Tiempo transcurrido hasta la progresión a LMA.
5. Número mensual de transfusiones documentadas de plaquetas y hematíes antes de la inscripción en el estudio y durante el estudio.
Parte 2.
1.Cambios en los parámetros de seguridad: por ejemplo, AA y AAG, cambios en los valores de laboratorio, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG) y exploraciones físicas.
2.Parámetros FC poblacionales para GSK2879552, por ejemplo, depuración (CL/F).
3.Duración de la respuesta (DDR), definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta documentada hasta la progresión de la enfermedad. Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier motivo. Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta el fallecimiento por cualquier motivo.
4.Proporción de pacientes con progresión de la enfermedad a LMA. Tiempo transcurrido hasta la progresión a LMA.
5.Número mensual de documentadas de plaquetas y hematíes en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio y durante el estudio. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
These parameters are evaluated at planned visit per Time and Event
table in the protocol. |
| Estos parámetros son evaluados según la tabla de visitas planeadas en el estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Última visita ultimo paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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