| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) |
| Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) |
| Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of the pembrolizumab combination therapy.
2. To estimate PSA response rate of the pembrolizumab combination
therapy. PSA response is defined as a reduction in the PSA level of 50% or more
from baseline measured twice at least 3 weeks apart. |
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos combinados con pembrolizumab.
2. Determinar la tasa de respuestas por PSA con los tratamientos combinados con pembrolizumab. La respuesta por PSA se define como una disminución del PSA ≥ 50% con respecto al valor basal en dos ocasiones con tres semanas de diferencia como mínimo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To estimate time to PSA progression. Time to PSA progression is defined the time from the first day of study treatment to the date of PSA progression.
2. To estimate radiographic progression-free survival (rPFS) based on PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by the investigator.
3. To estimate overall survival (OS).
4. To estimate the objective response rate (ORR) based on a) RECIST 1.1
assessed by the investigator and b) PCWG3-modified RECIST 1.1 criteria assessed by the investigator.
5. To estimate the duration of response (DOR) based on PCWG3-modified
RECIST 1.1 assessed by the investigator.
6. To estimate the disease control rate (DCR) based on PCWG3-modified
RECIST 1.1 assessed by the investigator.
7. For Cohort A (pembrolizumab + olaparib) only, to estimate the composite
response rate. |
-Determinar el tiempo hasta la progresión por PSA. El tiempo hasta la progresión por PSA se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de administración del tratamiento del estudio y la fecha de la progresión por PSA
-Determinar la supervivencia sin progresión radiológica (SSPr) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-Determinar la supervivencia global (SG)
-Determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) basada en a) criterios RECIST 1.1 evaluados por el investigador y b) criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-Determinar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-Determinar la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-En la cohorte A (pembrolizumab + olaparib) exclusivamente, determinar la tasa de respuestas combinadas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Tumor Tissue collection, genetic analysis, RNA analysis, plasma biomarker analysis, serum biomarker analysis, ctDNA analysis, AR-V7) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Dichas investigaciones podrán incluir análisis genéticos (ADN), determinación de perfiles de expresión génica (ARN), proteómica, metabolómica (suero, plasma) y determinación de otros analitos.
Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
2. Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
3. Have histologically- or cytologically-confirmed (if acceptable according to local health authority regulations) adenocarcinoma of the prostate without small cell histology. Diagnosis must be stated in a pathology report and confirmed by the investigator.
4. For all Cohorts: Have provided tumor tissue from a site not previously irradiated (samples from tumors progressing in a prior site of radiation are allowed; other exceptions may be considered after Sponsor consultation). Adequacy of these for biomarker analysis will be evaluated by a central laboratory prior to enrollment.
Cohort A: A core or excisional biopsy from soft tissue or a bone biopsy is required. This biopsy must be performed within 1 year of screening and after developing mCRPC. A recent prior archival specimen should also be provided for these subjects, if available.
Cohort B: An archival tumor tissue sample or tumor tissue from a newly obtained core or excisional biopsy from soft tissue is required.
Cohort C: Subjects with soft tissue disease must provide a core or excisional biopsy from a soft tissue lesion if clinically accessible. In addition to the biopsy an archival specimen should also be provided if one is available. The biopsy must be performed within 1 year of screening and after developing mCRPC. If soft tissue disease cannot be biopsied then an archival specimen is required. For subjects with bone metastasis only, an archival tumor tissue specimen must be provided.
5. Have documented prostate cancer progression within 6 months prior to screening, as determined by the investigator, by means of one of the following:
a. PSA progression as defined by a minimum of 2 rising PSA levels with an interval of ≥1 week between each assessment where the PSA value at screening should be ≥2 ng/mL.
b. Radiographic disease progression in soft tissue based on RECIST 1.1 criteria with or without PSA progression.
c. Radiographic disease progression in bone defined as the appearance of 2 or more new bone lesions on bone scan with or without PSA progression.
Note: Radiographs must be collected and transmitted to the central imaging
vendor at study entry.
6. Have progression under the following conditions if the subject received anti-androgen therapy prior to enrollment:
a. Evidence of progression >4 weeks since last flutamide treatment.
b. Evidence of progression >6 weeks since last bicalutamide or nilutamide
treatment.
7. Have ongoing androgen deprivation with serum testosterone <50 ng/dL (< 2.0 nM).
If the subject is currently being treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists or antagonists (subjects who have not undergone an orchiectomy), this therapy must have been initiated at least 4 weeks prior to first dose of trial treatment and treatment must be continued throughout the study.
8. Subjects receiving bone resorptive therapy (including, but not limited to,
bisphosphonate or receptor activator of nuclear factor kappa-β ligand inhibitor) must have been on stable doses for ≥4 weeks prior to first dose of trial treatment.
9. Agree to use an adequate method of contraception, if the subject is of reproductive potential, as outlined in Section 5.7.2 – Contraception, starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
10. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 1; all screening labs should be performed within 10 days of the first dose of trial treatment
Cohort Specific inclusion Criteria are to be found in the protocol |
1. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
3. Tener un adenocarcinoma de próstata confirmado por métodos histológicos o citológicos (siempre que sea aceptable conforme a la normativa de las autoridades sanitarias locales), sin histología microcítica. El diagnóstico debe estar consignado en un informe anatomopatológico y ser confirmado por el investigador.
4.Todas las cohortes: Haber proporcionado tejido tumoral de un foco no irradiado previamente (se permitirán las muestras procedentes de tumores que muestren progresión en un foco previo de irradiación; podrán contemplarse otras excepciones previa consulta al promotor). Antes de la inclusión, el laboratorio central evaluará la idoneidad de estas muestras para el análisis de biomarcadores.
Cohorte A: se exigirá una biopsia de partes blandas con aguja gruesa o por escisión o una biopsia ósea. Esta biopsia tendrá que practicarse en el año previo a la selección y tras la aparición del CPRCm. Estos sujetos también deberán facilitar una muestra de archivo reciente, siempre que esté disponible.
Cohorte B: se exigirá una muestra de tejido tumoral de archivo o bien tejido tumoral procedente de una biopsia con aguja gruesa o por escisión de partes blandas de obtención reciente.
Cohorte C: los sujetos con enfermedad de partes blandas tendrán que someterse a una biopsia con aguja gruesa o por escisión de una lesión de partes blandas, siempre que sea clínicamente accesible. Además de la biopsia, también deberán proporcionar una muestra de archivo, siempre que esté disponible. Esta biopsia tendrá que practicarse en el año previo a la selección y tras la aparición del CPRCm. En caso de que no pueda biopsiarse la enfermedad de partes blandas, se exigirá una muestra de archivo. En los sujetos con metástasis óseas exclusivamente, deberá proporcionarse una muestra de tejido tumoral de archivo.
5. Haber presentado progresión documentada del cáncer de próstata en los 6 meses previos a la selección, según lo determinado por el investigador por uno de los métodos siguientes:
a. Progresión por PSA, definida como un mínimo de dos concentraciones crecientes de PSA con un intervalo de al menos una semana entre cada determinación; el valor de PSA de selección debe ser ≥ 2 ng/ml.
b. Progresión radiológica de la enfermedad en las partes blandas conforme a los criterios RECIST 1.1, con o sin progresión por PSA.
c. Progresión radiológica de la enfermedad en el hueso, definida como la aparición de dos o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea, con o sin progresión por PSA.
Nota: Deberán obtenerse radiografías y enviarse al laboratorio central de estudios de imagen en el momento de incorporación al estudio.
6. Mostrar progresión en las circunstancias siguientes si el sujeto ha recibido tratamiento antiandrogénico antes de su reclutamiento:
a. Signos de progresión > 4 semanas después del último tratamiento con flutamida.
b. Signos de progresión > 6 semanas después del último tratamiento con bicalutamida o nilutamida.
7. Estar en situación de privación androgénica persistente con una concentración sérica de testosterona < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Si el sujeto está recibiendo agonistas o antagonistas de la gonadoliberina (sujetos que no se hayan sometido a una orquiectomía), este tratamiento deberá haberse empezado al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y mantenerse durante todo el estudio.
8. Los sujetos que estén recibiendo tratamiento antirresortivo (con bisfosfonatos o inhibidores de RANK-L (ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-β, entre otros) deberán haber recibido dosis estables desde al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
9.Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, tal como se indica en la Sección 5.7.2, Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
10.Presentar una función orgánica adecuada según se define en la Tabla 1; todos los análisis de selección deberán practicarse en los 10 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
Criterios de inclusión específicos de cohortes se encuentran en el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had a prior anticancer mAb within 4 weeks prior to first dose of trial treatment or who has not recovered (ie, Grade ≤1 or at baseline) from AEs due to mAbs administered more than 4 weeks prior to first dose of trial treatment.
2. Is currently participating in and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the treatment allocation.
3. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to treatment allocation. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor (replacement therapy for adrenal insufficiency is permitted).
4. If a subject has undergone major surgery, they must have recovered adequately from the toxicities and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
5. Has had a prior radium treatment
6. Has a known additional malignancy that has had progression or has required active treatment in the last 3 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy.
7. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current
pneumonitis
9. Has an active infection requiring systemic therapy
10. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator
11. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial
12. Has previously participated in any other pembrolizumab trial, or received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-PD-L2 (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways)
13. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
14. Has known active hepatitis B virus (e.g., hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C virus (HCV) (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected)
15. Has received a live vaccine within 30 days of the first dose of trial treatment
16. Has used herbal products that may have hormonal anti-prostate cancer activity and/or are known to decrease PSA levels (e.g., saw palmetto) or systemic corticosteroids greater than the equivalent of 10 mg of prednisone per day within 4 weeks prior to first dose of trial treatment
17. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous
meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate in
Cohorts A (pembrolizumab + olaparib) or B (pembrolizumab + docetaxel) provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to treatment allocation and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis, which is excluded regardless of clinical stability.
Cohort specific exclusion criteria are to be found in the protocol |
1. Haber recibido un anticuerpo monoclonal en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo o no haberse recuperado (es decir, hasta un grado ≤ 1 o la situación basal) de acontecimientos adversos provocados por anticuerpos monoclonales administrados más de 4 semanas antes de esa primera dosis.
2. Estar participando o haber participado en un estudio de un fármaco en investigación y estar recibiendo o haber recibido el tratamiento del estudio o estar utilizando o haber utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la asignación del tratamiento.
3. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o haber recibido tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la asignación del tratamiento. El tratamiento con corticoides en dosis fisiológicas podrá autorizarse previa consulta al promotor (se permitirá el tratamiento de reposición por insuficiencia suprarrenal).
4. Si un sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, tendrá que haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento.
5. Haber recibido tratamiento previo con radio.
6. Presentar otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los tres últimos años. Son excepciones el carcinoma basocelular y el carcinoma espinocelular de piel que hayan sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo.
7. Padecer una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (p. ej., tratamiento con tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8. Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
9. Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Tener antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11. Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
12. Haber participado anteriormente en otro ensayo de pembrolizumab (MK-3475) o haber recibido tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 (como ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las vías de coestimulación o control de linfocitos T).
13. Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
14. Presentar una hepatitis B activa conocida (por ejemplo, reactividad del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (por ejemplo, detección de ARN del VHC [cualitativo]).
15. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
16. Haber utilizado productos de herbolario que puedan tener actividad hormonal contra el cáncer de próstata y/o que se sepa que disminuyen las concentraciones de PSA (por ejemplo, palma enana) o corticoides sistémicos en una dosis superior a un equivalente de 10 mg al día de prednisona durante 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
17. Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar en las cohortes A (pembrolizumab + olaparib) o B (pembrolizumab + docetaxel) siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos cuatro semanas antes de la asignación del tratamiento y con regreso de todos los síntomas neurológicos a la situación basal), no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del ensayo. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que será motivo de exclusión con independencia de la estabilidad clínica.
Criterios de inclusión específicos de cohortes se encuentran en el protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PSA Response Rate |
| Tasa de respuestas por PSA |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The PSA response rate is the proportion of subjects in the analysis population who have a PSA decline of ≥50% from baseline measured twice at least 3 weeks apart (ie, this PSA decline must be confirmed to be sustained by a second PSA value obtained 3 or more weeks later). |
| Tasa de respuestas por PSA, es la proporción de sujetos en la población analizada una disminución del PSA ≥ 50% con respecto al valor basal en dos ocasiones con tres semanas de diferencia como mínimo (esta disminución del PSA debe ser confirmada por un segundo valor de PSA obtenido 3 o más semanas después). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to PSA Progression
Time to PSA progression is defined as the time from the first day of study treatment
2. Radiographic Progression-free Survival as per PCWG3-modified RECIST 1.1 Assessed by the Investigator.
Radiographic progression-free survival is defined as the time from the first day of study treatment to the first documented disease progression per PCWG3-modified RECIST 1.1, assessed by the investigator, or death due to any cause, whichever occurs first.assessed by the investigator, or death due to any cause, whichever occurs first.
3. Overall Survival
OS is defined as the time from the first day of study treatment to the time of death.
4. Objective Response Rate as per RECIST 1.1 Assessed by the Investigator and
PCWG3-modified RECIST 1.1 Assessed by the Investigator
The ORR is the proportion of subjects in the analysis population who have CR or PR. Two ORRs will be computed. For the first, responses are determined according to RECIST 1.1.
For the second, responses are determined according to PCWG3-modified RECIST 1.1 at any time during the study
5. Duration of Response as per PCWG3-modified RECIST 1.1 Assessed by the
Investigator
For subjects who demonstrated CR or PR, DOR is defined as the time from the first documented evidence of CR or PR until radiographic disease progression per PCWG3-modified RECIST 1.1, assessed by the investigator, or death due to any cause, whichever occurs first.
6. Disease Control Rate as per PCWG3-modified RECIST 1.1 Assessed by the
Investigator
The DCR is the proportion of subjects in the analysis population who have CR, PR, or SD for at least 6 months as assessed per PCWG3-modified RECIST 1.1 by the investigator.
For Cohort A [pembrolizumab + olaparib] only, response rate defined as any one of the following for comparison with historical control [38]:
-Response according to RECIST 1.1 assessed by the investigator;
-PSA response rate, defined as a reduction in the PSA level of 50% or more from baseline measured twice at least 3 weeks apart;
-Conversion in the CTC count, defined as a reduction in the number of CTCs from 5 cells or more per 7.5 mL of blood at baseline to less than 5 cells per 7.5 mL during treatment, with a confirmatory assessment at least 6 weeks later. |
1. Tiempo hasta la progresión por PSA.
El tiempo hasta la progresión por PSA se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de administración del tratamiento
2. Determinar la supervivencia sin progresión radiológica (SSPr) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
La supervivencia sin progresión radiológica se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento del estudio y la primera progresión de la enfermedad documentada conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluada por el investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
3. supervivencia global
La SG se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento del estudio y el momento de la muerte.
4. Determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) basada en a) criterios RECIST 1.1 evaluados por el investigador y b) criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
La TRO es la proporción de pacientes de la población de análisis que presentan RC o RP. Se contarán dos TRO. Para la primera, las respuestas se determinan conforme a los criterios RECIST 1.1.
Para la segunda, las respuestas se determinan conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 en cualquier momento del estudio.
5. Determinar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
Para los pacientes que mostraron RC o RP, la DR se define como el tiempo transcurrido entre el primer indicio documentado de RC o RP y la progresión radiológica de la enfermedad conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3, evaluada por el investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
6.Determinar la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
La TCE es la proporción de pacientes de la población de análisis que tiene RC, RP o EE durante al menos 6 meses, según la evaluación del investigador conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3.
En la cohorte A [pembrolizumab + olaparib] exclusivamente, la tasa de respuestas definida como cualquiera de las circunstancias siguiente para su comparación con el control histórico [38]:
Respuesta conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada por el investigador;
Tasa de respuestas por PSA, definida como una disminución del PSA del 50 % o más con respecto al valor basal determinada en dos ocasiones con tres semanas de diferencia como mínimo;
Conversión del recuento CTC, definida como una disminución del número de CTC de 5 células o más por 7,5 ml de sangre en el momento basal a menos de 5 células por 7,5 ml durante el tratamiento, con una evaluación confirmatoria efectuada al menos 6 semanas después. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Time to PSA Progression: Subjects without PSA progression will be censored at the last PSA assessment date. For subjects who had an initial PSA decline during treatment, this must be confirmed by a second value 3 or more weeks later increased with respect to the nadir PSA.
2. Radiographic Progression-free Survival as per PCWG3-modified RECIST 1.1 Assessed by the Investigator: first day of study treatment to the first documented disease progression per PCWG3-modified RECIST 1.1
3. Overall Survival: time from the first day of study treatment to the time of death
4. Objective Response Rate: two times at any time during the study |
1. Tiempo hasta la progresión por PSA: los sujetos sin progresión por PSA serán controlados en la última evaluación. Para los sujetos que tuvieran una disminución del PSA inicial durante el tratamiento, este deberá confirmarse con un segundo valor de PSA obtenido 3 o más semanas después
2. Supervivencia sin progresión radiológica conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador: desde primer dia de tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3
3. Supervivencia global: tiempo desde el primer dia de tratamiento del estudio hasta fallecimiento
4. tasa de respuestas objetivas : dos veces en cualquier momento durante el estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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