| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) |
| Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate Cancer |
| Cancro alla prostata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of the pembrolizumab combination therapy.
2. To estimate PSA response rate of the pembrolizumab combination therapy. PSA response is defined as a reduction in the PSA level of 50% or more from baseline measured twice at least 3 weeks apart.
3. To estimate the objective response rate (ORR) based on RECIST 1.1 assessed by BICR. |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia in combinazione con pembrolizumab.
2. Stimare il tasso di risposta al PSA della terapia combinata con pembrolizumab. La risposta al PSA è definita come una riduzione del livello di PSA del 50% o più rispetto al basale, misurata due volte a distanza di almeno 3 settimane.
3. Stimare il tasso di risposta obiettiva (ORR) basato su RECIST 1.1 valutato da BICR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate:
1. time to PSA progression, defined as the time from the first day of treatment to the date of PSA progression.
2. ORR based on PCWG3-modified RECIST 1.1 criteria assessed by BICR
3. radiographic progression-free survival (rPFS) based on PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by BICR.
4. OS.
5. DOR based on a) RECIST 1.1 and b) PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by BICR
6. DCR based on RECIST 1.1 and PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by BICR.
7. (For Cohort A only) , to estimate the composite response rate defined as any one of the following:
-Response according to RECIST 1.1 assessed by BICR
-PSA response rate (reduction in the PSA level of 50% or more from baseline measured twice at least 3 weeks apart)
-Conversion in the circulating tumor-cell (CTC) count, defined as a reduction in the number of CTCs from 5 cells or more per 7.5 mL of blood at baseline to less than 5 cells per 7.5 mL during treatment. |
Stimare:
1. tempo di progressione del PSA, definito come il tempo trascorso dal primo gg di trattamento alla data di progressione del PSA.
2. l'ORR in base ai criteri PCWG3-modificati RECIST 1.1 valutati da BICR
3. la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) in base ai criteri PCWG3-modificati RECIST 1.1 valutati da BICR.
4. l'OS.
5. la DOR basata su a) RECIST 1.1 e b) PCWG3-modificata RECIST 1.1 valutata da BICR
6. il DCR basato su RECIST 1.1 e PCWG3-modificato RECIST 1.1 valutato da BICR.
7. (Solo per coorte A) il tasso di risposta composito definito come:
-Risposta secondo il RECIST 1.1 valutato dal BICR
-Tasso di risposta del PSA (riduzione del livello del PSA del 50% o più rispetto al basale, misurato due volte a distanza di almeno 3 settimane)
-Conversione nella conta delle cellule tumorali circolanti (CTC), definita come una riduzione del numero di CTC da 5 cellule o più per 7,5 mL di sangue al basale a meno di 5 cellule per 7,5 mL durante il trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide documented informed consent/assent for the trial.
2. Be <=18 years of age on day of signing informed consent.
3. Histology:
a. For Cohorts A, B, C, D, E, G: Have histologically- or cytologically confirmed
(if acceptable according to local health authority regulations) adenocarcinoma of the prostate without small cell histology. Diagnosis must be stated in a pathology report and confirmed by the investigator.
b. For Cohorts F, H, I: Have t-NE prostate cancer defined by =1% neuroendocrine cells in a recent biopsy specimen from a metastasis as determined by the investigational site. Neuroendocrine diagnosis must then be confirmed by central histology review prior to enrollment. Subjects must have prior histologic evidence of adenocarcinoma of the prostate gland by investigator report.
4. For all Cohorts: Have provided tumor tissue from a site not previously irradiated (samples from tumors progressing in a prior site of radiation are allowed; other exceptions may be considered after Sponsor consultation). Adequacy of these for biomarker analysis will be evaluated by a central laboratory prior to enrollment. Cohorts A, E, & G: A core or excisional biopsy from soft tissue or a bone biopsy is required. A biopsy from soft tissue is preferred. In lieu of a soft tissue biopsy, a fresh bone biopsy is permitted. This biopsy must be performed within 1 year of screening and after developing mCRPC. A recent prior archival specimen should also be provided for these
subjects, if available. Cohort B: An archival tumor tissue sample or tumor tissue from a fresh core or excisional biopsy from soft tissue is required. Cohorts C & D: Subjects with soft tissue disease must provide a core or excisional biopsy from a soft tissue lesion if clinically accessible. In addition to the biopsy an archival specimen should also be provided if one is available. The biopsy must be performed within 1 year of screening and after developing mCRPC. If soft tissue disease cannot be biopsied then an archival specimen is required. For subjects with bone metastasis only, an archival tumor tissue specimen must be provided. Cohorts F, H, & I (neuroendocrine cohorts): A core or excisional biopsy from soft tissue or a bone biopsy is required. A biopsy from soft tissue is preferred. In lieu of a soft tissue biopsy, a fresh bone biopsy is permitted. This biopsy must be performed within 1 year of screening after developing mCRPC and demonstrate neuroendocrine histology as defined above under "histology". A recent prior archival specimen should also be provided for these subjects, if available.
5.Have prostate cancer progression within 6 months prior to screening, as determined by the investigator, by means of one of the following:
a. PSA progression using local laboratory values as defined by a minimum of 2 rising PSA levels with an interval of =1 week between each assessment where the PSA value at screening should be =2 ng/mL
b. Radiographic disease progression in soft tissue based on RECIST 1.1 criteria with or without PSA progression.
c. Radiographic disease progression in bone defined as the appearance of 2 or more new bone lesions on bone scan with or without PSA
progression.
For more inclusion criteria please see the protocol. |
1. Essere in grado di fornire un consenso/assenso informato documentato per la sperimentazione.
2. Avere <=18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Istologia:
a. Per le coorti A, B, C, D, E, G: avere un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente
(se accettabile secondo i regolamenti delle autorità sanitarie locali) adenocarcinoma della prostata senza istologia a piccole cellule. La diagnosi deve essere indicata in un rapporto patologico e confermata dallo sperimentatore.
b. Per le coorti F, H, I: Avere un cancro alla prostata t-NE definito da =1% di cellule neuroendocrine in un recente campione bioptico da una metastasi come determinato dal sito di sperimentazione. La diagnosi neuroendocrina deve essere confermata da una revisione istologica centrale prima dell'arruolamento. I soggetti devono avere una precedente evidenza istologica di adenocarcinoma della ghiandola prostatica secondo il rapporto dello sperimentatore.
4. Per tutte le coorti: Aver fornito tessuto tumorale da un sito non precedentemente irradiato (sono ammessi campioni da tumori in progressione in un precedente sito di irradiazione; altre eccezioni possono essere considerate dopo la consultazione dello Sponsor). L'adeguatezza di questi per l'analisi dei biomarcatori sarà valutata da un laboratorio centrale prima dell'arruolamento. Coorti A, E e G: è richiesta una biopsia del nucleo o escissionale dei tessuti molli o una biopsia ossea. Una biopsia dei tessuti molli è preferita. Al posto di una biopsia dei tessuti molli, è consentita una biopsia ossea fresca. Questa biopsia deve essere eseguita entro 1 anno dallo screening e dopo aver sviluppato la mCRPC. Per questi soggetti deve essere fornito anche un campione d'archivio recente
soggetti, se disponibile. Coorte B: È richiesto un campione di tessuto tumorale d'archivio o tessuto tumorale da una biopsia fresca del nucleo o escissionale dei tessuti molli. Coorti C e D: I soggetti con malattia dei tessuti molli devono fornire un nucleo o una biopsia escissionale da una lesione dei tessuti molli se clinicamente accessibile. Oltre alla biopsia deve essere fornito anche un campione di archivio se disponibile. La biopsia deve essere eseguita entro 1 anno dallo screening e dopo lo sviluppo di mCRPC. Se la malattia dei tessuti molli non può essere sottoposta a biopsia, è necessario un campione d'archivio. Per i soggetti con solo metastasi ossee, deve essere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio. Coorti F, H e I (coorti neuroendocrine): È richiesta una biopsia del nucleo o escissionale dai tessuti molli o una biopsia ossea. È preferibile una biopsia dei tessuti molli. Al posto di una biopsia dei tessuti molli, è permessa una biopsia ossea fresca. Questa biopsia deve essere eseguita entro 1 anno dallo screening dopo lo sviluppo di mCRPC e dimostrare un'istologia neuroendocrina come definito sopra sotto "istologia". Per questi soggetti deve essere fornito anche un campione d'archivio recente precedente, se disponibile
5. Avere una progressione del cancro alla prostata entro 6 mesi prima dello screening, come determinato dallo sperimentatore, attraverso uno dei seguenti mezzi:
a. Progressione del PSA utilizzando valori di laboratorio locali come definito da un minimo di 2 livelli di PSA in aumento con un intervallo di =1 settimana tra ogni valutazione in cui il valore del PSA allo screening deve essere =2 ng/mL
b. Progressione radiografica della malattia nei tessuti molli in base ai criteri RECIST 1.1 con o senza progressione del PSA.
c. Progressione radiografica della malattia nelle ossa definita come la comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee alla scansione ossea con o senza progressione del PSA
progressione.
Per ulteriori criteri di inclusione si prega di consultare il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had a prior anticancer mAb within 4 weeks prior to first dose of trial treatment or who has not recovered (ie, Grade =1 or at baseline) from AEs due to mAbs administered more than 4 weeks prior to first dose of trial treatment.
2. Is currently participating in and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study
therapy or used an investigational device within 4 weeks of the treatment allocation/randomization.
3. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days
prior to treatment allocation/randomization. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor (replacement therapy for adrenal insufficiency is permitted).
4. If a subject has undergone major surgery, they must have recovered adequately from the toxicities and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
5. Has had a prior radium treatment or treatment with other therapeutic radiopharmaceuticals for prostate cancer.
6. Has a known additional malignancy that has had progression or has required active treatment in the last 3 years. Exceptions include basal
cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy.
7. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents,
corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement
therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8. Has a history of (non-infectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease.
9. Has an active infection requiring systemic therapy
10. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial,
interfere with the subject's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion
of the treating investigator
11. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial
12. Has previously participated in any other pembrolizumab trial, or received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-PD-L2
(including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways)
13. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
14. Has known active hepatitis B virus (eg, hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C virus (HCV) (e.g., HCV RNA [qualitative] is
detected)
15. Has received a live vaccine within 30 days of the first dose of trial treatment
16. Has used herbal products that may have hormonal anti-prostate cancer activity and/or are known to decrease PSA levels (eg, saw palmetto, ginkgo, turmeric, red rice yeast, citrus pectin polysaccharide, dehydroepiandrosterone) within 4 weeks prior to treatment allocation/randomization.
Cohort specific exclusion criteria are to be found in the protocol
For more exclusion criteria please see the protocol |
1. Ha avuto un mAb antitumorale precedente entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova o che non ha recuperato (cioè, Grado =1 o al basale) da AEs dovuti a mAbs somministrati più di 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.
2. 2. Sta attualmente partecipando e ricevendo una terapia di studio o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ha ricevuto una terapia di studio
terapia o utilizzato un dispositivo in fase di sperimentazione entro 4 settimane dall'assegnazione/randomizzazione del trattamento.
3. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni
prima dell'assegnazione/randomizzazione del trattamento. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato dopo aver consultato lo Sponsor (la terapia sostitutiva per l'insufficienza surrenale è consentita).
4. Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalle tossicità e/o complicazioni dell'intervento prima di iniziare la terapia.
5. Ha avuto un precedente trattamento con radio o con altri radiofarmaci terapeutici per il cancro alla prostata.
6. Ha un ulteriore tumore maligno noto che ha avuto una progressione o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basale
carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa.
7. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificatori della malattia,
corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina, o sostituzione corticosteroidea fisiologica
terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
8. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o un'attuale polmonite/malattia polmonare interstiziale.
9. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
10. Ha una storia o un'evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio,
interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione
dello sperimentatore curante
11. Ha noti disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione ai requisiti dello studio
12. 12. Ha partecipato in precedenza a qualsiasi altro studio con pembrolizumab, o ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2
(incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che abbia come bersaglio specifico la co-stimolazione delle cellule T o le vie del checkpoint)
13. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
14. Ha il virus dell'epatite B attivo noto (per esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o il virus dell'epatite C (HCV) (per esempio, HCV RNA [qualitativo] è
rilevato)
15. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento di prova
16. Ha usato prodotti a base di erbe che possono avere attività ormonale anti-cancro alla prostata e/o sono noti per diminuire i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto, ginkgo, curcuma, lievito di riso rosso, polisaccaride di pectina di agrumi, deidroepiandrosterone) entro 4 settimane prima dell'assegnazione/randomizzazione del trattamento.
I criteri di esclusione specifici della coorte si trovano nel protocollo
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di consultare il protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-PSA response: PSA decline of >=50% from baseline measured twice at least 3 weeks apart
-Objective Response Rate: Complete response or partial response per RECIST 1.1 assessed by BICR |
-Risposta del PSA: Diminuzione del PSA di >=50% dal basale misurata due volte a distanza di almeno 3 settimane
-Tasso di risposta oggettivo: Risposta completa o parziale secondo RECIST 1.1 valutata da BICR |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-PSA response: From Baseline Measured Every 3 Weeks Until Radiographic Progression
-Objective Response Rate : Assessed Over the Duration of the Study |
-Risposta del PSA: Dal basale misurato ogni 3 settimane fino alla progressione radiografica
-Tasso di risposta oggettivo: Valutato nel corso della durata dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Time to PSA progression
-ORR per PCWG3-Modified RECIST 1.1 assessed by BICR
-Disease control: Complete response, or partial response, or stable disease per 1) RECIST 1.1 assessed by BICR and 2) PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by BICR
-Duration of Response (DOR) per 1) RECIST 1.1 assessed by BICR and 2) PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by BICR
-rPFS per PCWG3-modified RECIST 1.1 assessed by BICR
-Overall Survival (OS) |
-Tempo alla progressione del PSA
-ORR secondo PCWG3-Modified RECIST 1.1 valutato da BICR
-Controllo della malattia: Risposta completa, o risposta parziale, o malattia stabile per 1) RECIST 1.1 valutato da BICR e 2) PCWG3-modificato RECIST 1.1 valutato da BICR
-Durata della risposta (DOR) per 1) RECIST 1.1 valutato da BICR e 2) PCWG3-modificato RECIST 1.1 valutato da BICR
-PFS per PCWG3-modificato RECIST 1.1 valutato da BICR
-Sopravvivenza totale (OS) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary endpoints will be assessed Over the Duration of the Study |
| Tutti gli endpoint secondari saranno valutati nel corso della durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 8 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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