| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Early onset pro-opiomelanocortin deficiency obesity |
| Tratamiento de la obesidad por deficiencia de pro-opiomelanocortina POMC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Early onset pro-opiomelanocortin deficiency obesity |
| Tratamiento de la obesidad por deficiencia de pro-opiomelanocortina POMC |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate statistically significant and clinically meaningful effects of setmelanotide on percent body weight change in patients with pro-opiomelanocortin (POMC) deficiency obesity due to rare bi-allelic or loss-of function mutations at the end of 1 year of treatment. |
Demostrar que la setmelanotida tiene efectos estadística y clínicamente significativos sobre la modificación del peso corporal en pacientes con obesidad por deficiencia de proopiomelanocortina (POMC) debida a mutaciones bialélicas o con pérdida de función raras tras 1 año de
tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of setmelanotide, over one year, on:
• Safety and tolerability of setmelanotide (including blood pressure [BP] and heart rate [HR]).
• Hunger in patients >= 12 years of age.
• Percent change in body fat mass.
• Glucose parameters: fasting glucose, glycated hemoglobin (HbA1c), oral glucose tolerate test (OGTT) with focus on parameters of insulin sensitivity.
• Waist circumference.
• During withdrawal from drug: reversal of weight and hunger reduction during the double-blind placebo-controlled withdrawal period. |
Evaluar el efecto de la setmelanotida, tras un año de administración, en:
- La seguridad y la tolerabilidad de la setmelanotida (incluidas la presión arterial [PA] y la frecuencia cardiaca [FC]).
- El apetito en los pacientes >= 12 años de edad.
- El cambio en el porcentaje de masa grasa corporal.
- Parámetros relacionados con la glucosa: glucosa en ayunas, glucohemoglobina (HbA1c), prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) con especial atención a los parámetros de sensibilidad a la insulina.
- La circunferencia de la cintura.
- Durante la retirada del fármaco: inversión en la reducción del peso y el apetito durante el periodo de retirada con doble enmascaramiento controlado con placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Bi-allelic, homozygous or compound heterozygous (a different gene mutation on each allele) genetic status for either the POMC or PCSK1 genes, with the loss-of-function (LOF) variant for each allele conferring a severe obesity phenotype.
2. Age 6 years and above.
3. If adult age ≥18 years, obesity with BMI ≥ 30 kg/m2; if child or adolescent, obesity with weight > 95th percentile for age on growth chart assessment.
4. Study participant and/or parent or guardian is able to communicate well with the investigator, to understand and comply with the requirements of the study, and be able to understand and sign the written informed consent/assent, , after being informed about the study.
5. Female participants of child-bearing potential must agree to use contraception as outlined in the protocol. Female participants of non-childbearing potential, defined as surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation), post-menopausal for at least 12 months (and confirmed with a screening FSH level in the post-menopausal lab range), delayed pubertal development and failure to have achieved menarche, do not require contraception during the study.
6. Male participants with female partners of childbearing potential must agree to a double barrier method if they become sexually active during the study. Male patients must not donate sperm during and for 90 days following their participation in the study. |
1. Estado genético bialélico, homocigótico o heterocigótico compuesto (una mutación diferente en cada alelo) para los genes de POMC o PCSK1, con la variante de pérdida de función (PF) para cada alelo que confiera un fenotipo de obesidad severa.
2. Seis o más años de edad.
3. En el caso de los adultos ≥ 18 años, obesidad con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2; en el de los niños y adolescentes, con un IMC percentil >95 para la edad según las tablas de crecimiento.
4. La persona que participe en el estudio y/o su progenitor o tutor serán capaces de comunicarse de forma adecuada con el investigador, de comprender y cumplir los requisitos del estudio, y de comprender y firmar el formulario de consentimiento informado por escrito tras ser informados
acerca del estudio.
5. Las participantes en edad fértil deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos según lo indicado en el protocolo. Las participantes que no se encuentren en edad de procrear, definidas como quirúrgicamente estériles (por haberse sometido a una histerectomía, una ooforectomía bilateral o una ligadura de trompas bilateral), posmenopáusicas durante al menos 12 meses (y en rango posmenopáusico confirmado mediante una evaluación del
nivel de FSH en laboratorio) o con un desarrollo puberal retardado y que no hayan alcanzado la menarquia no deberán emplear métodos anticonceptivos durante el estudio.
6. Los participantes de sexo masculino con parejas de sexo femenino en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método de doble barrera en caso de presentar actividad sexual durante el estudio. Los pacientes de sexo masculino no deben donar esperma durante el estudio ni en los 90 días
posteriores a su participación en el mismo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Recent intensive (within 2 months) diet and/or exercise regimen with or without the use of weight loss agents including herbal medications, that has resulted in weight loss or weight stabilization. Patients may be reconsidered approximately 1 month after cessation of such intensive regimens.
2. Prior gastric bypass surgery resulting in >10% weight loss durably maintained from the baseline pre-operative weight with no evidence of weight regain. Specifically, patients may be considered if surgery was not successful, or resulted in <10% weight loss compared to pre-operative baseline weight or clear evidence of weight regain after an initial response to bariatric surgery. All patients with a history of bariatric surgery must be discussed with, and receive approval from Rhythm prior to enrollment.
3. Diagnosis of schizophrenia, bipolar disorder, personality disorder or other Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III) disorders that the investigator believes will interfere significantly with study compliance.
4. A Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) score of ≥ 15.
5. Any suicidal ideation of type 4 or 5 on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Any lifetime history of a suicide attempt, or any suicidal behavior in the last month.
6. Current, severe stable restrictive or obstructive lung disease as a consequence of extreme obesity, evidence of significant heart failure (NYHA Class 3 or greater), or oncologic disease, if these were severe enough to interfere with the study and/or would confound the results. Any such patients should be discussed with the sponsor prior to inclusion.
7. History of significant liver disease or liver injury, or current liver assessment for a cause of abnormal liver tests [as indicated by abnormal liver function tests, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), alkaline phosphatase, or serum bilirubin (> 2.0 x upper limit of normal (ULN) for any of these tests)] for an etiology other than non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Thus, any underlying etiology besides NAFLD, including diagnosed non-alcoholic steatohepatitis (NASH), other causes of hepatitis, or history of hepatic cirrhosis will be exclusionary, but the presence of NAFLD would not be exclusionary.
8. History or presence of impaired renal function as indicated by clinically significant abnormal creatinine, blood urea nitrogen (BUN), or urinary constituents (e.g., albuminuria) or moderate to severe renal dysfunction as defined by the Cockroft Gault equation < 30 mL/min (Appendix 11.10).
9. History or close family history (parents or siblings) of skin cancer or melanoma, or patient history of ocular-cutaneous albinism.
10. Significant dermatologic findings relating to melanoma or pre-melanoma skin lesions, determined as part of a screening comprehensive skin evaluation performed by a qualified dermatologist. Any concerning lesions identified during the screening period will be biopsied and results known to be benign prior to enrollment. If the pre-treatment biopsy results are of concern, the patient may need to be excluded from the study.
11. Volunteer is, in the opinion of the Study Investigator, not suitable to participate in the study.
12. Participation in any clinical study with an investigational drug/device within 3 months prior to the first day of dosing.
13. Significant hypersensitivity to study drug.
14. Inability to comply with QD injection regimen.
15. Patients who have been placed in an institution through an official or court order, as well as those who are dependent on the sponsor, Investigator or study site. |
1. Dieta y/o régimen de ejercicio intensos recientes (en los 2 últimos meses), con o sin utilización de productos para la pérdida de peso, como medicamentos a base de plantas, que hayan tenido como resultado la pérdida de peso o la estabilización del mismo. Se puede reconsiderar la posibilidad de que los pacientes participen aproximadamente 1 mes después de terminar estos regímenes intensivos.
2. Cirugía de derivación gástrica anterior que provocase una pérdida de peso mantenida en el tiempo > 10 % con respecto al peso preoperatorio basal sin evidencias de recuperación depeso. En concreto, se puede considerar la posibilidad de que los pacientes participen si la cirugía no se realizó con éxito, siesta dio lugar a una pérdida de peso < 10 % con respecto al peso preoperatorio basal o si hay evidencias claras de recuperación de peso tras la respuesta inicial a la cirugía bariátrica. La participación de todos los pacientes con antecedentes de cirugía bariátrica debe ser discutida con Rhythm y recibir su aprobación.
3. Diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de la personalidad u otros trastornos recogidos en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IIIque el investigador crea que puedan interferir significativamente en el desarrollo del estudio.
4. Una puntuación ≥15en el Cuestionario sobre la salud del paciente 9(PHQ-9).
5.Los pensamientos suicidas de tipo 4 o 5 según la Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio (C-SSRS).Cualquier antecedente de intento de suicidio a lo largo de la vida o comportamiento suicida en el último mes.
6. Enfermedades pulmonares restrictivas u obstructivas graves, estables padecidas actualmente como consecuencia de la obesidad extrema, evidencias de insuficiencia cardiaca significativa (clase 3 o superior en la escala NYHA) o enfermedad oncológica si son lo suficientemente graves como
para interferir en el estudio y/o provocar confusión en los resultados. La inclusión de estos pacientes deberá ser discutida previamente con el promotor.
7. Antecedentes de enfermedades o lesiones hepáticas significativas, o valoración hepática actual debido a pruebas hepáticas anormales (indicada como consecuencia de la obtención de resultados anormales en pruebas de la función hepática, alanina aminotransferasa [ALAT], aspartato aminotransferasa [ASAT], fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica [valores > 2,0 × límite superior de la normalidad {LSN} en cualquiera de estas pruebas]) para etiologías distintas a la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Así,
cualquier etiología subyacente diferente de la EHGNA, incluidos la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), otras causas de hepatitis o los antecedentes de cirrosis hepática diagnosticados, será excluyente, a diferencia de la EHGNA.
8. Antecedentes o presencia de alteraciones en la función renal indicadas por niveles anormales clínicamente significativos de creatinina, nitrógeno ureico en sangre (NUS) o componentes de la orina (como albuminuria) o disfunción
renal de moderada a severa según lo definido por la ecuación de Cockroft Gault < 30 ml/min (Apéndice 11.10).
9. Antecedentes o antecedentes de familiares cercanos (padres hermanos) de cáncer de piel o melanoma, o antecedentes de albinismo oculocutáneo en el paciente.
10. Hallazgos dermatológicos significativos relacionados con lesiones cutáneas de melanoma o previas al melanoma, determinados como parte de una evaluación cutánea completa realizada por un dermatólogo cualificado. Cualquier lesión identificada durante el periodo de selección será sometida a
biopsia, debiendo saberse que los resultados son benignos antes de la incorporación al estudio. Si los resultados de la biopsia anterior al tratamiento son preocupantes, puede que el paciente deba quedar excluido del estudio.
11. En opinión del investigador del estudio, los voluntarios no son aptos para participar en el estudio.
12. La participación en estudios clínicos con un fármaco o dispositivo en investigación en los 3 meses anteriores al primer día de dosificación.
13. Hipersensibilidad significativa al fármaco del estudio.
14. Incapacidad para cumplir un régimen de inyecciones diarias.
15. Los pacientes que hayan sido internados por resolución oficial o judicial, además de aquellos que dependan del promotor, el investigador o el centro del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of patients in the full analysis set (FAS) who meet the ≥10% weight loss threshold (responders) after ~1 year of treatment, compared to the proportion from historical data (at most 5% responders in the null population). |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es la proporción de pacientes en el conjunto de análisis completo (FAS) que cumplen el umbral de pérdida de peso ≥10% (respondedores) después de ~ 1 año de tratamiento, en comparación con la proporción de datos históricos (como máximo 5% respondedores en la población nula). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of 1 year of treatment |
| Final de un año de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Supporting secondary, tertiary and exploratory endpoints will include: safety and tolerability of setmelanotide, hunger in patients >= 12 years of age; body composition assessments including total body weight loss, fat loss, and non-bone lean mass, measured in kg as well as percent change from baseline; glucose parameters as measured by fasting glucose, HbA1c and OGTT with focus on parameters of insulin sensitivity over time, and waist circumference. |
| El criterio de valoración secundarios, terciarios y exploratorios incluirá: seguridad y tolerabilidad de setmelanotide, hambre en pacientes> = 12 años de edad; evaluaciones de la composición corporal que incluyen la pérdida de peso corporal total, la pérdida de grasa y la masa magra no ósea, medidas en kg, así como el cambio porcentual desde el inicio del estudio; parámetros de glucosa medidos por glucosa en ayunas, HbA1c y OGTT con enfoque en los parámetros de sensibilidad a la insulina a lo largo del tiempo y circunferencia de la cintura. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Tratamiento activo abierto con un periodo de retirada con doble enmacaramiento controlado con placeb |
| The open-label trial includes a double-blind placebo-controlled withdrawal period |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit. |
| Ultima visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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