| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gestational trophoblastic neoplasias |
| Tumeurs trophoblastiques gestationnelles |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gestational trophoblastic neoplasias |
| Tumeurs trophoblastiques gestationnelles |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061988 |
| E.1.2 | Term | Gestational trophoblastic tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of avelumab in terms of successful normalization of hCG in patients with GTN resistant to:
- Mono-chemotherapy (methotrexate and/or actinomycine-D) in cohort A.
- Polychemotherapy (e.g. EMA-CO; EMA-EP; BEP; …) in cohort B
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Evaluer l’efficacité de l’avelumab sur la normalisation du taux d’hCG chez des patients atteintes de TTG résistantes à:
- Mono-chimiothérapie (methotrexate and/or actinomycine-D) dans la cohorte A.
- Polychimiothérapie (telle que EMA-CO; EMA-EP; BEP; …) dans la cohorte B.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of avelumab in terms of resistance free survival; progression free survival; overall survival
- To assess the radiological response to avelumab in patients with GTN resistant to chemotherapy
- To assess the safety of avelumab in patients with GTN resistant to chemotherapy
- To obtain data on tumor pathological biomarkers (PD-L1 expression and immune infiltrate) prone to be related to treatment efficacy.
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- Evaluer l’efficacité de l’avelumab sur la survie sans résistance, la survie sans progression et la survie globale
- Evaluer la réponse radiologique de l’avelumab chez des patientes atteintes de TTG chimio-résistantes
- Evaluer la tolérance de l’avelumab chez des patientes atteintes de TTG chimio-résistantes
- Obtenir des données sur des facteurs anatomopathologiques tumoraux (expression PD-L1 et infiltrat immunitaire) susceptibles d’être reliés à l’efficacité de l’avelumab.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Blood samples : kinetics of hCG.
The kinetics of hCG values serially measured will be assessed using population kinetic approach and mathematical modeling. For each marker, some kinetic parameters of interest will be extracted, such as clearance and hCGRes
Tumor samples: Phenotyping of the intra and peritumoral immune infiltrates. In order to predict the efficacy of anti-PD-L1 immunotherapy, we will quantify and characterize the intra and peritumoral immune infiltrate of GTN. Immunohistochemistry with anti PD-L1, anti CD3, anti CD8, anti CD4, anti CD56 (uterine NK cells), anti FoxP3 primary antibodies will be performed on serial cuts of formalin fixed and paraffin embedded specimens from patients treated with avelumab |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Woman older than 18 years
- Patients with gestational trophoblastic disease resistant to mono-chemotherapy (methotrexate and/or actinomycine-D) or polychemotherapy (such as EMA-CO; EMA-EP; BEP; … regimens).
- No limitation in the number of previous chemotherapy lines
- Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
- Archival tumor tissue available and assessable for planned analyses, or tumor lesion biopsy feasible
- Patients with adequate bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below
*Absolute granulocyte count ≥ 1.5 x 10 9 /L
*Platelet count ≥ 100 x 10 9 /L
* Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL (may have been blood transfused)
- Patients with adequate renal function :
* Calculated creatinine clearance ≥ 30 ml/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method)
- Patients with adequate hepatic function
*Serum bilirubin ≤ 1.5 x UNL and AST/ALT ≤ 2.5 X UNL (≤ 5 X UNL for patients with liver metastases)
- Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks
- Confirmation by a gynecologist of non-childbearing status for women of childbearing potential |
- Femmes âgées de plus de 18 ans
- Présentant une tumeur trophoblastique gestationnelle, en résistance à une mono-chimiothérapie (methotrexate et/ou actinomycine-D) ou une poly-chimiothérapie (EMA-CO; EMA-EP; BEP …)
- ECOG PS ≤ 2
- Espérance de vie ≥ 16 semaines
- Pas de limitation dans le nombre antérieur de traitements
- Matériel tumoral archivé disponible et interprétable pour les analyses prévues ou biopsie lésionnelle faisable en l’absence de contre-indication médicale
- Patientes avec une fonction médullaire satisfaisante
* Taux absolu de granulocytes ≥ 1.5 x 10 9 /L
* Taux de plaquettes ≥ 100 x 10 9 /L
* Taux d’hémoglobine ≥ 9.0 g/dL (éventuellement après transfusion)
- Patientes avec une fonction rénale satisfaisante :
* Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min avec la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode locale standard)
- Patientes avec une fonction hépatique satisfaisante :
*Taux de bilirubine ≤ 1.5 fois les limites de la normale
*ASAT/ALAT ≤ 2.5 fois les limites de la normale (≤ 5 fois les limites de la normale pour les patientes avec des métastases hépatiques)
- Confirmation par un gynécologue de l’absence de grossesse en cours chez une femme en âge de procréer
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-cytotoxicT lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA 4) antibody (including ipilimumab, tremelimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune checkpoint pathways).
- Illness, incompatible with avelumab, such as congestive heart failure; respiratory distress; liver failure; allergy.
- Patients with second primary cancer, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ≥ 5 years.
- All subjects with brain metastases, except those meeting the following criteria:
o Brain metastases that have been treated locally and are clinically stable for at least 2 weeks prior to enrollment,
o No ongoing neurological symptoms that are related to the brain localization of the disease (sequelae that are a consequence of the treatment of the brain metastases are acceptable).
o Subjects with brain metastases must be either off steroids except a stable or decreasing dose of <10mg daily prednisone (or equivalent).
- Patients receiving any systemic chemotherapy, radiotherapy (except for palliative reasons), within 2 weeks from the last dose prior to study treatment (or a longer period depending on the defined characteristics of the agents used). The patient can receive a stable dose of bisphosphonates for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment with study drug.
- Persistent toxicities (>=CTCAE grade 2) with the exception of alopecia and sensory neuropathy, caused by previous cancer therapy.
- Treatment with other investigational agents.
- Bowel occlusive syndrome or other gastro-intestinal disorder that does not allow oral medication such as malabsorption.
- Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies, any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (ie, 3 or more features of partially controlled asthma Global Initiative for Asthma 2011).
- Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness.
- Active infection requiring systemic therapy.
- Positive test for HBV surface antigen and / or confirmatory HCV RNA (if anti-HCV antibody tested positive)
- Administration of a live vaccine within 30 days prior to study entry.
- Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to start of study treatment. The following are exceptions to this exclusion criterion:
o Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection);
o Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent;
o Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
- Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agents. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
- Female patients who are pregnant or lactating, or are of childbearing potential and not practicing a medically acceptable method of birth control.
- Treatment with oral anticoagulant such Coumadin.
- Resting ECG with QTc > 470msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome. Torsades de Pointes, arrhythmias (including sustained ventricular tachyarrhythmia and ventricular fibrillation, bradycardia defined as <50 bpm), right bundle branch block and left anterior hemiblock (bifascicular block), unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (CHF New York Heart Association Class III or IV), cerebrovascular accident, transient ischemic attack or symptomatic pulmonary embolism.
- Prior organ transplantation, including allogeneic stem cell transplantation (excluding autologous bone marrow transplant)
- Patients under guardianship.
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- Traitement antérieur avec anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-cytotoxicT lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA 4) antibody (incluant ipilimumab, tremelimumab ou autre anticorps ciblant les points de contrôle de l’immuno-modulation).
- Pathologies incompatibles avec avelumab, en particulier insuffisance cardiaque congestive; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; épilepsie non contrôlée
- Patientes présentant un deuxième cancer primitif ; à l'exception des cancers de la peau non-mélanomes ayant été traités, des cancers in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement curatif ou d'autres tumeurs solides ayant bénéficiées d’un traitement curatif, avec aucun signe de maladie depuis au moins 5 ans
- Infection connue au virus d’immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
- Les patientes avec métastases cérébrales sauf si :
o Métastases traitées localement et stables pendant au moins 2 semaines avant inclusion,
o Absence de symptôme neurologique lié aux métastases cérébrales (les séquelles de traitements antérieurs sont acceptables).
o Les patientes avec métastases cérébrales ne doivent pas être sous corticoïdes, sauf si dose stable ou en en décroissance < 10 mg/ jour de prednisone (ou équivalent)
- Patientes ayant reçu une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf à visée palliative), dans les 2 semaines à partir de la dernière dose avant les médicaments de l’étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). La patiente peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour des métastases osseuses, avant et pendant l'étude, tant que ceux-ci ont commencé au moins 4 semaines avant le traitement avec les médicaments de l'étude
- Toxicité persistante de grade CTAE > = 2 (à l'exception de l'alopécie et neuropathie périphérique), due à la précédente thérapie du cancer
- Traitement en cours avec d'autres médicaments expérimentaux
- Syndrome occlusif du côlon ou autres troubles gastro-intestinaux ne permettant pas une prise médicamenteuse par voie orale tels qu’une malabsorption
- Test positif pour antigène de surface de l’hépatite B et/ou ARN hépatite C (si sérologie positive)
- Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant de début du traitement dans l’étude
- Traitement par immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement, sauf
o Administration intranasale, inhalée, topiques ou locales (ex. intra-articulaire)
o Corticoïdes par vois systémique à dose physiologique ≤ 10 mg/jour avec prednisone ou équivalent
o Prémédication de réaction d’hypersensibilité (ex. prémédication pour scanner TAP)
- Maladie auto-immune qui pourrait se dégrader avec un immunostimulant, à l’exception du diabète de type I, vitiligo, psoriasis, hypo- ou hyperthyroidie qui sont acceptés si non traités par médicament immuno-suppresseur.
- Traitement concomitant avec anticoagulant oral de type anti-vitamine K.
- Femme enceinte ou allaitante, ou femme en âge de procréer ne prenant pas de contraception.
- ECG de repos avec QTc> 470msec sur 2 ou plusieurs points de temps dans un délai de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
- Antécédent de transplantation d’organe, incluant allo-greffe de cellules souches hématopoiétiques (sauf auto-greffe de cellules souches hématopoiétiques)
- Patientes sous mesure de protection juridique |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The main endpoint of this study is the rate of patients with successful normalization of hCG allowing for treatment discontinuation (hCH normalization). |
| Proportion de patientes chez qui une normalisation de l’hCG permettant un arrêt du traitement a été observée |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will continue on treatment until the hCG assays, measured weekly, reach the institutional normal threshold and then for 3 additional cycles or otherwise will be stopped in the case of resistance, defined as a rise (a > 20% rise over any two consecutive weekly assays) or a plateau (one or more of a < 10% decrease in three consecutive weekly values) in the hCG level, or unacceptable toxicity and/or death |
| Les patientes seront traitées jusqu’à ce que les taux d’hCG mesurés de façon hebdomadaire atteignent les valeurs normales selon les normes biologiques de l’institution suivies de 3 cycles supplémentaires. Sinon il sera arrêté en cas de résistance, définie comme une augmentation du taux d’hCG ≥ 20% sur 2 semaines consécutives, ou en cas de plateau avec diminution ≤ 10% sur 3 valeurs hebdomadaires consécutives, ou en cas de toxicité inacceptable, ou de décès. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Efficacy: resistance rate and resistance free survival; radiological response and progression free survival; overall survival
- Safety throughout the study
- Pharmacodynamic parameters regarding kinetics of hCG
- PD-L1 expression and phenotype of the intra and peritumoral immune cell infiltrate |
- Efficacité: pourcentage de résistance et survie sans résistance; pourcentage de réponse radiologique et survie sans progression; survie globale.
- Tolérance sur toute l’étude
- Effets pharmacodynamiques
o Cinétiques de hCG (paramètres modélisés) ;
o Expression PD-L1 et infiltrat immunitaire intra et péri-tumoral
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Tout le long de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière Visite Dernier Patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 31 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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