| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| colorectal cancer with hepatic metastasis |
| Cancer colorectal métastatique au niveau hépatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colon cancer and rectal cancer with liver metastasis |
| cancer du côlon ou du rectum avec métastases au niveau du foie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparison of radiological and/or clinical progression free survival between intra-arterial administration of oxaliplatin (arms A and C) and intravenous administration of oxaliplatin (arms B and D). Progression was assessed according to the criteria RECIST v1.1 and according to the investigator. |
| Comparaison de la survie sans progression radiologique et/ou clinique entre les bras avec administration de l’oxaliplatine en intra-artériel (bras A et C) et les bras avec administration de l’oxaliplatine en intraveineux (bras B et D). La progression est évaluée selon les critères RECIST v1.1 et selon l'investigateur |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Toxicities according to NCI-CTC v4.0
- Evaluation of the best response under treatment, and radiological progression-free survival after central review of the X-rays
- Best response obtained under treatment according to the investigator
- Overall survival (median)
- Hepatic progression free survival (median)
- Evaluation of quality of life (QLQ-C30)
- Early tumor shrinkage (response > 20%) at 8 weeks
- Depth of response
- Secondary resection rate
- Histological response in case of secondary resection
- Evolution of tumoral marker (CEA)
- Progression free survival under 'active' treatment
- Subgroup analysis on patients being treated with intra-arterial oxaliplatin versus intravenous oxaliplatin with bichemotherapy and with trichemotherapy |
- Toxicités selon le NCI CTC v4.0
- Evaluation de la meilleure réponse sous traitement, et survie sans progression radiologique après relecture centralisée des imageries
- Meilleure réponse obtenue sous traitement selon l'investigateur
- Survie globale (Médiane)
- Survie sans progression hépatique (médiane)
- Evaluation de la qualité de vie (QLQ C30)
- Réponse tumorale précoce (différence > 20%) à 8 semaines
- Profondeur de réponse
- Taux de résection secondaire
- Réponse histologique en cas de chirurgie secondaire
- Evolution du marqueur tumoral (ACE)
- Survie sans progression sous traitement « actif »
- Analyse en sous groupe des patients ayant reçu l’oxaliplatine IAH versus IV dans le cadre d’une bichimiothérapie et dans le cadre d’une trichimiothérapie
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A biological research with study of circulating tumoral DNA will be performed.
Histological study of the tumoral parenchyma and the healthy parenchyma resected after treatment by HIAC will be performed with the sending of blocks at study end.
Researching different prognostic and radiological factors.
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Une étude biologique avec étude de l'ADN tumoral circulant sera réalisé (avant C1 (J0), avant la perfusion de C3 et à progression ou arrêt du traitement).
Etude anatomopathologique du parenchyme tumoral et du parenchyme sain réséqué après traitement par CIAH sera réalisée avec envoi des blocs en fin d’étude.
Recherche des différents facteurs prédictifs et pronostiques radiologiques.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically proven colorectal adenocarcinoma with hepatic metastasis(es)
- At least one measurable hepatic metastasis according to the criteria RECIST v1.1
- No other metastatic sites except lung nodules accepted if number ≤ 3 and < 10 mm
- RAS mutation status known (determination of KRAS mutation [exons 2,3 and 4]and NRAS [exons 2,3 and 4])
- Age ≥ 18
- OMS ≤ 2
- No prior chemotherapy except perioperative or adjuvant chemotherapy discontinued for more than 12 months and the 1st course of FOLFOX or mFOLFIRINOX IV without targeted therapy before randomisation (protocolar treatment)
- Life expectancy > 3 months
- PNN > 1500/mm3, platelets > 100 000/mm3, Hb > 9 g/dLq
- Total bilirubin < 25 µmol/L, AST < 5x UNL, ALT < 5 x UNL, x UNL, ALP < 5 x UNL, PT > 60%, proteinuria from 24H < 1 g
- Creatinine clearance > 50 mL/min according to MDRD formula
- Patient affiliated to a social security scheme
- Patient information and signature of the informed consent |
- Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé avec métastase(s) hépatique (s)
- Au moins une métastase hépatique mesurable selon les critères RECIST v1.1
- Pas d’autres sites métastatiques excepté des nodules pulmonaires accepté si nombre ≤ 3 et < 10 mm
- Statut mutationnel RAS connu (détermination de la mutation KRAS (exons 2,3 et 4) et NRAS (exons 2,3 et 4))
- Age > 18 ans
- OMS ≤ 2
- Pas de chimiothérapie antérieure excepté la chimiothérapie péri-opératoire ou adjuvante arrêtée depuis plus de 12 mois et la 1ère cure de FOLFOX ou mFOLFIRINOX IV sans thérapie ciblée effectuée avant randomisation dans le cadre du protocole
- Espérance de vie > 3 mois
- PNN > 1500 /mm3, plaquettes > 100 000/mm3, Hb > 9 g/dL
- Bilirubinémie totale < 25 µmol/L, ASAT < 5x LSN, ALAT < 5 x LSN, PAL < 5 x LSN, TP > 60%, protéinurie des 24h < 1 g
- Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon formule de MDRD
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale
- Information du patient et signature du consentement éclairé
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Contraindications specific to the installation of a KTHIA: thrombosis of the hepatic artery, arterial vascular anatomy may compromise a secondary hepatic resection.
- Patient immediately eligible for a curative therapy (surgical and/or percutaneous) after discussion in CPR
- Following alterations in the 6 months prior to inclusion: myocardial infarction, angina, severe/unstable angina, coronary artery bypass surgery, congestive heart failure NYHA class II, III or IV, stroke or transient ischemic attack
- Hypertension not controlled by medical treatment (SBP> 140 mmHg and/or DBP> 90 mmHg with blood pressure taken according to the diagram of the HAS)
- A history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, intra-abdominal abscess or active gastrointestinal bleeding in the 6 months preceding the start of treatment
- Progressive gastroduodenal ulcer, wound or fractured bone
- Abdominal or major extra-abdominal surgery (except diagnostic biopsy) or irradiation in the 4 weeks before starting the treatment
- Transplant patients, HIV positive or other immune deficiency syndromes
- Any progressive pathology not balanced over the past 6 months: hepatic failure, renal failure, respiratory failure
- Peripheral neuropathy > 1 (NCI CT v4.0)
- Patient with interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis
- History of chronic diarrhea or inflammatory disease of the intestine, colon or rectum, or unresolved occlusion or sub-occlusion in symptomatic treatment
- History of malignant pathologies during the past 5 years except basocellular skin carcinoma or in situ cervical carcinoma, properly treated
- Patient already included in another clinical trial with an experimental molecule
- Any known specific contraindication or allergy to the treatments used in the study (cf RCP Appendix 7)
- Partial or complete DPD deficiency (Uracilemia ≥ 16 ng/ml)
- QT/QTc range > 450 msec for men and > 470 msec for women
- K+ < LNL, Mg2+ < LNL, Ca2+ < LNL
- Lack of effective contraception in patients (men and/or women) of childbearing age, pregnant or breastfeeding women, women of childbearing age not having had a pregnancy test
- Persons deprived of liberty or under supervision
- Impossibility of undergoing medical monitoring during the trial for geographic, social or psychological reasons |
- Contre-indication spécifiques à la pose d’un KTIAH: thrombose de l’artère hépatique, anatomie vasculaire artérielle pouvant compromettre une résection hépatique secondaire.
- Patient éligible d’emblée pour un traitement curatif (chirurgical ou/et percutané) après discussion en RCP
- Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire,
- HTA non contrôlée par un traitement médical (PAS > 140 mmHg et/ou PAD > 90 mmHg avec prise de la tension artérielle selon le schéma de l'HAS)
- Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le début du traitement
- Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse
- Acte chirurgical abdominal ou extra-abdominal majeur (exceptée la biopsie diagnostique) ou irradiation dans les 4 semaines précédant le début du traitement
- Patients transplantés, séropositifs pour le VIH, ou autres syndromes d'immunodéficience
- Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire
- Neuropathie périphérique > 1 (NCI CT v4.0)
- Patient présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire
- Antécédent de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire de l’intestin, du côlon ou du rectum, ou d’occlusion ou de sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique
- Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau considéré en rémission complète ou du carcinome in situ du col utérin correctement traité
- Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale
- Toute contre-indication spécifique ou allergie ou hypersensibilité connue aux médicaments utilisés dans l’étude (cf RCP annexe 7)
- Patient présentant une hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
- Déficit connu en DPD
- Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
- K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN
- Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante, femme en âge de procréer n’ayant pas réalisé de test de grossesse
- Personnes privées de liberté ou sous tutelle
- Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (median) |
| Survie sans progression (médiane) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To evaluate the primary end point we need to have 318 events (progression or death) |
| Analyse du critère principal effectué lorsque 318 évènements (progression ou décès) seront observés |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The adverse events will be graded according to NCI CTCAE v4.0 before each chemotherapy cycle.
- The best response under treatment will be evaluated based on the response RECIST v1.1 according to the investigator to the different X-rays; it will be described by the levels in the different categories: complete or partial response, stability, progression or non-evaluable.
- Overall survival: defined by the time between the date of treatment beginning and the date of death, whatever the cause; patients alive will be censured at the date of latest news.
- Hepatic progression free survival: defined by the time between the date of treatment beginning and the date of first hepatic progression or death, whatever the cause; patients alive without progression will be censured at the date of latest news.
- Early tumour shrinkage (difference > 20%) at 8 weeks: defined as the relative difference between the sum of the largest diameters of the RECIST target lesions at 8 weeks and this sum at inclusion (prior to C1 before randomization).
- Depth of response: defined as the relative difference between the sum of the largest diameters of the RECIST target lesions in the NADIR (in the absence of new lesions or progression of non-target lesions) and the sum of the largest diameters of the RECIST target lesions at inclusion.
- Secondary resection rate: Rate of patients who were able to benefit from a resection of their tumor (primary and/or secondary) after treatment (by mentioning the character R0, R1 or R2)
- Evaluation of the histological response, TRG (Rubbia-Brandt L et al. Annals Oncol 2007) in case of hepatic resection
- Evolution of the marker during treatment
- Quality of life
- Progression free survival under 'active' treatment defined by the time between the date of treatment beginning and the date of first progression under treatment (excluding therapeutic break) or death, whatever the cause; patients alive without progression will be censured at the date of latest news. |
• Les toxicités seront gradées selon le NCI CTCAE v4.0 avant chaque cure de chimiothérapie.
• La meilleure réponse sous traitement sera évaluée sur la base de la réponse RECIST v 1.1 selon l’investigateur aux différentes imageries ; elle sera décrite par les taux selon les différentes catégories : réponse complète, partielle, stabilité, progression ou non évaluable
• Survie globale : définie par le délai entre la date de début du traitement et la date de décès quelle que soit la cause; les patients vivants seront censurés à la date dernières nouvelles.
• Survie sans progression hépatique : définie par le délai entre la date de début du traitement et la date de la première progression hépatique ou du décès quelle que soit la cause; les patients vivants et sans progression hépatique seront censurés à la date dernières nouvelles .
• Taux de diminution précoce de la tumeur (différence > 20%) à 8 semaines : défini comme la différence relative entre la somme des plus grands diamètres des lésions cibles RECIST à 8 semaines et cette somme au bilan d’inclusion (avant la C1 pré-randomisation).
• Profondeur de la réponse : définie comme la différence relative entre la somme des plus grands diamètres des lésions cibles RECIST au NADIR en l'absence de nouvelles lésions ou de la progression des lésions non cibles et la somme des plus grands diamètres des lésions cibles RECIST à l'inclusion.
• Taux de résection secondaire : Taux de patients qui ont pu bénéficier d’une résection de leurs tumeurs (primitive et /ou secondaires) après traitement (en mentionnant le caractère R0, R1 ou R2)
• Evaluation de la réponse histologique, TRG (Rubbia-Brandt L et al. Annals Oncol 2007), en cas de résection hépatique
• Evolution du marqueur au cours du traitement
• Qualité de vie
• Survie sans progression sous traitement « actif » : définie par le délai entre la date de début du traitement et la date de progression sous traitement (hors pauses thérapeutiques) ou du décès quelle que soit la cause; les patients vivants et sans progression seront censurés à la date de dernières nouvelles.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To evaluate the secondary end points we need to have 318 events (progression or death) |
| Les critères secondaires seront évalués lorsque les 318 évènements (progression ou décès) seront observés |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| voie d'adminitration de l'oxaliplatine |
| intra-arterially oxaliplatin administration |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 45 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is the last visit of last patient included in this trial |
| La fin de l'étude est la dernière visite du dernier patient inclus dans l'étude |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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