| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer with stable brain metastases |
| Cáncer de Mama Metastásico con Metástasis Cerebrales Estables |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer which has spread to the brain |
| Cáncer de mama que se ha extendido al cerebro |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006198 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) of patients who receive 145 mg/m2 NKTR-102 given once every 21 days (q21d) with OS of patients who receive Treatment of Physician’s Choice (TPC) selected from the following list of 7 single-agent intravenous (IV) therapies: eribulin, ixabepilone, vinorelbine, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel, or nab-paclitaxel. TPC drugs will be administered per the standard of care. |
| Comparar la supervivencia global (SG) de los pacientes que reciben NKTR-102 en dosis de 145 mg/m2 una vez cada 21 días (c/ 21 d) con la SG de los pacientes que reciben el tratamiento elegido por el médico de entre los siguientes 7 tratamientos intravenosos (i.v.) en monoterapia: eribulina, ixabepilona, vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel o nab-paclitaxel. Los fármacos elegidos por el médico se administrarán conforme a la posología estándar. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the objective response rate (ORR) from NKTR-102 treatment with that of TPC
• To compare progression-free survival (PFS) from NKTR-102 treatment with that of TPC
• To compare the clinical benefit rate (CBR) from NKTR-102 treatment with that of TPC
• To compare duration of response (DoR) from NKTR-102 treatment with that of TPC
• To evaluate the safety profiles of NKTR-102 and TPC
• To compare health-related quality of life from NKTR-102 treatment with that of TPC using the EORTC QLQ-C30 with the BN-20 questionnaire, the EQ-5D-5LTM questionnaire, and the Brief Fatigue Inventory (BFI)
• To evaluate PK data (patients randomized to NKTR-102 only)
• To correlate presence of reduced function UGT1A1 variants with NKTR-102 safety (patients randomized to NKTR-102 only)
• To evaluate the pharmacoeconomic implications of NKTR-102 therapy using selected measures of health care utilization
• To evaluate the magnitude of clinical benefit using ESMO-MCBS clinical benefit scale |
Comparar las tasas de respuesta objetiva del tratamiento con NKTR-102 con las del tratamiento elegido por el médico (TEM).
Comparar la supervivencia sin progresión del tratamiento con NKTR-102 con la del TEM.
Comparar la tasa de beneficio clínico del tratamiento con NKTR-102 con la del TEM.
Comparar la duración de la respuesta del tratamiento con NKTR-102 con la del TEM.
Evaluar los perfiles de seguridad de NKTR-102 y del TEM.
Comparar la calidad de vida relacionada con la salud con la del tratamiento con NKTR-102 con la del TEM utilizando el QLQ-C30 EORTC con el cuestionario BN-20 y EQ-5D-5LTM y el Inventario breve de fatiga.
Obtener datos FC ,solo en pacientes asignados al grupo de NKTR-102.
Correlacionar la presencia de variantes de la UGT1A1 de funcionamiento reducido con la seguridad de NKTR-102 ,solo en pacientes asignados al grupo de NKTR-102.
Evaluar las implicaciones FE del tratamiento con NKTR-102 utilizando medidas seleccionadas de utilización de atención sanitaria. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Female or male, age ≥ 18 years.
- Histologically-confirmed carcinoma of the breast (either the primary or metastatic lesions) for whom single-agent cytotoxic chemotherapy is indicated. Patients may have either measurable or non-measurable disease according to RECIST version 1.1.
- History of brain metastases that are non-progressing.
- For triple-negative breast cancer, a minimum of 1 prior cytotoxic chemotherapy regimen must have been administered for the indication of metastatic disease. For HER2-positive disease, a minimum of 2 cytotoxic chemotherapy regimens must have been administered for the indication of metastatic disease as well as at least 1 hormonal therapy. For HER2-positive disease, a minimum of 2 cytotoxic chemotherapy regimens must have been administered for the indication of metastatic disease as well as at least 1 HER2 targeted therapy (ado-trastuzumab emtansine is considered a cytotoxic chemotherapy regimen).
- Have had prior therapy (administered in the neoadjuvant, adjuvant, and/or metastatic setting) with an anthracycline, a taxane, and capecitabine (prior anthracycline can be omitted if not medically appropriate or contraindicated for the patient).
- Last dose of anticancer therapy must have been administered within 6 months of the date of randomization into this study.
- All anticancer- and radiation therapy-related toxicities must be completely resolved or downgraded
- ECOG performance status of 0 or 1.
- Adequate organ function obtained within 14 days prior to randomization and analyzed by the central laboratory as evidenced by:
- Use highly effective methods of birth control throughout the duration of the study until 6 months following the last dose of study drug. |
- Se admitirá a pacientes adultos de sexo femenino o masculino con carcinoma de mama confirmado mediante histología.
- Los pacientes pueden tener enfermedad metastásica tanto medible como no medible mediante los criterios RECIST.
- Los pacientes deben tener antecedentes de metástasis cerebrales no progresivas. Las metástasis cerebrales deben haberse tratado previamente con radiación pancerebral al menos 14 días antes de la aleatorización o con radiación estereotáctica y/o resección quirúrgica al menos 7 días antes de la aleatorización. Para poder participar en el estudio, los pacientes deben encontrarse suficientemente recuperados de la radiación pancerebral y/o de la radiación estereotáctica o resección quirúrgica, con signos y síntomas estables de metástasis cerebrales a criterio del investigador. En el caso de los pacientes que se han sometido a radiación pancerebral o a radiación estereotáctica y/o resección quirúrgica al menos 28 días antes de la aleatorización, los signos o síntomas de metástasis cerebrales deben ser estables durante un mínimo de 28 días antes de la aleatorización. Se pueden utilizar corticosteroides para esta indicación siempre y cuando los pacientes reciban una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la aleatorización.
- El tratamiento anterior (administrado en el contexto neoadyuvante, adyuvante y/o metastásico) debe incluir una antraciclina, un taxano y capecitabina (el tratamiento previo con antraciclina puede omitirse si médicamente no es pertinente o está contraindicado en el paciente).
- En caso de cáncer de mama triple negativo, debe haberse administrado un mínimo de 1 pauta de quimioterapia citotóxica anteriormente para la indicación de enfermedad metastásica. En caso de enfermedad con receptores hormonales positivos, deben haberse administrado un mínimo de 2 pautas de quimioterapia citotóxica para la indicación de enfermedad metastásica, así como al menos 1 tratamiento hormonal. En caso de enfermedad con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo, deben haberse administrado un mínimo de 2 pautas de quimioterapia citotóxica para la indicación de enfermedad metastásica, así como al menos 1 tratamiento para el HER2. La última dosis de quimioterapia debe haberse administrado en el plazo de 6 meses antes de la fecha de aleatorización en este estudio. Los pacientes deben presentar un estado funcional según el ECOG de 0 o 1 con demostración de funcionamiento orgánico adecuado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Last dose of anticancer therapy (including HER2-targeted therapy) within 14 days prior to randomization.
- High-dose chemotherapy followed by stem cell transplantation (autologous or allogeneic).
- Major surgery within 28 days prior to randomization.
- Concomitant use of any anticancer therapy or use of any investigational agent(s).
- Received prior treatment for cancer with a camptothecin-derived agent.
- Brain metastases amenable to local therapy but without completion of such therapy
- Lesions on imaging, by cerebrospinal fluid or with neurological findings that are consistent with leptomeningeal disease or meningeal carcinomatosis.
- Chronic or acute GI disorders resulting in diarrhea of any severity grade.
- Patients who are pregnant or lactating, plan to get pregnant, or have a positive serum pregnancy test prior to randomization.
- Enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAEDs) within 14 days of randomization.
- Hepatitis B or C, tuberculosis, or HIV.
- Cirrhosis.
- Prior malignancy (other than breast cancer) unless diagnosed and definitively treated more than 5 years prior to randomization.
- Severe/uncontrolled illness within the previous 28 days prior to randomization.
- Daily use of oxygen supplementation
- Significant known cardiovascular impairment
- Prior treatment with NKTR-102.
- Psychiatric illness, social situation, or geographical situation that precludes informed consent or limit compliance. |
- Última dosis de terapia anticancerígena (incluyendo terapia dirigida a HER2) dentro de los 14 días previos a la aleatorización.
- Alta dosis de quimioterapia seguida de trasplante de células madre (Autólogo o alogénico).
- Cirugía mayor dentro de 28 días antes de la aleatorización.
- El uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o el uso de cualquier
Agente(s) en investigación.
- Haber recibido tratamiento previo para el cáncer con un derivado de camptotecina
agente.
- Metástasis cerebrales susceptibles de tratamiento local pero sin tal terapia.
- Lesiones en la imagen, por líquido cefalorraquídeo o con hallazgos neurológicos que son compatibles con la enfermedad leptomeníngea o meníngea carcinomatosis.
- Trastornos gastrointestinales crónicos o agudos que resultan en diarrea de cualquier grado de gravedad.
- Pacientes que están embarazada o en período de lactancia, que planean quedar embarazadas o que tienen prueba positiva de embarazo en suero antes de la aleatorización.
- Fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) dentro de los 14 días de aleatorización.
- Hepatitis B o C, tuberculosis o VIH.
- Cirrosis.
- Malignidad previa (excepto cáncer de mama), a menos que se diagnostique y se trate definitivamente más de 5 años antes de la aleatorización.
- Enfermedad grave / incontrolada en los 28 días previos a la aleatorización.
- Uso diario de suplementos de oxígeno.
- Insuficiencia cardiovascular conocida.
- Tratamiento previo con NKTR-102.
- Enfermedad psiquiátrica, situación social o situación geográfica que Impide el consentimiento informado o limitar el cumplimiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| Superviviencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study |
| Monitorizado durante todo el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-free survival (outside the CNS)
Progression-free survival in brain metastases
Objective response rate
Clinical benefit rate
Duration of response
HRQoL
Magnitude of Clinical Benefit |
Supervivencia sin progresión (fuera del SNC)
Supervivencia sin progresión en metástasis cerebral
Tasa de respuesta objetiva
Duración de la respuesta
CdVRS
Magnitud del beneficio clínico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS outside the CNS, PFS in brain metastases, CBR and DoR - monitored throughout the study
ORR - Screening, every 8 weeks through Week 24, then every 12 weeks thereafter
HRQoL - Day 1 of each treatment Cycle prior to infusion and at End of Treatment visit |
SSP fuera del SNC, la SSP en las metástasis cerebrales, TBC y DR - monitorizados durante todo el estudio
TRO - Pruebas de detección, cada 8 semanas hasta la semana 24, luego cada 12 semanas
CdVRS - Día 1 de cada ciclo de tratamiento antes de la infusión y al final de la visita de Tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 116 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of database lock for all patients. |
| El final del estudio se define como la fecha del cierre de base de datos para todos los pacientes. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
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