| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Myelogenous Leukemia in chronic phase (CML-CP), previously treated with 2 or more tyrosine kinase inhibitors |
| Leucémie myéloïde chronique (LMC-PC), précédemment traités par au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinase |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Myelogenous Leukemia is a cancer of the blood characterized by a gene mutation (Philadelphia chromosome) which causes proliferation of white blood cells in the bone marrow. |
| La leucémie myéloïde chronique est un trouble hématologique caractérisé par mutations dans le gene (Chromosomes Philadelphi) qui cause la proliferation de globules blanc dans la moelle osseuse |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009012 |
| E.1.2 | Term | Chronic myelogenous leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000013009 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the MMR rate at 24 weeks of ABL001 versus bosutinib |
| Comparer le taux de réponse moléculaire majeure (RMM) après 24 semaines de traitement par ABL001 versus bosutinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare additional parameters of the efficacy of ABL001 versus bosutinib |
| Comparer ABL001 versus bosutinib au moyen d’autres paramètres d’efficacité |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients with a diagnosis of CML-CP ≥ 18 years of age
2. Patients must meet all of the following laboratory values at the screening visit:
- < 15% blasts in peripheral blood and bone marrow
- < 30% blasts plus promyelocytes in peripheral blood and bone marrow
- < 20% basophils in the peripheral blood
- ≥ 50 x 109/L (≥ 50,000/mm3) platelets
- Transient prior therapy related thrombocytopenia (< 50,000/mm3 for ≤ 30 days prior to screening) is acceptable
- No evidence of extramedullary leukemic involvement, with the exception of hepatosplenomegaly
3. BCR-ABL ratio ≥ 1% IS according to central laboratory at the screening examination
4. Prior treatment with a minimum of 2 prior ATP-binding site TKIs (i.e. imatinib, nilotinib, dasatinib, radotinib or ponatinib)
5. Failure or intolerance to the last previous TKI therapy at the time of screening (adapted from the 2013 ELN Guidelines Bacarrani 2013)
- Failure is defined for CML-CP patients (CP at the time of initiation of last therapy) as follows. Patients must meet at least 1 of the following criteria.
Three months after the initiation of therapy: No CHR or > 95% Ph+ metaphases
Six months after the initiation of therapy: BCR-ABL ratio > 10% IS and/or > 65% Ph+ metaphases
Twelve months after initiation of therapy: BCR-ABL ratio > 10% IS and/or > 35% Ph+ metaphases
At any time after the initiation of therapy, loss of CHR, CCyR or PCyR
At any time after the initiation of therapy, the development of new BCR-ABL mutations
At any time after the initiation of therapy, confirmed loss of MMR in 2 consecutive tests, of which one must have a BCR-ABL ratio ≥ 1% IS
At any time after the initiation of therapy, new clonal chromosome abnormalities in Ph+ cells: CCA/Ph+
- Intolerance is defined as:
Non-hematologic intolerance: Patients with grade 3 or 4 toxicity while on therapy, or with persistent grade 2 toxicity, unresponsive to optimal management, including dose adjustments (unless dose reduction is not considered in the best interest of the patient if response is already suboptimal)
Hematologic intolerance: Patients with grade 3 or 4 toxicity (absolute neutrophil count [ANC] or platelets) while on therapy that is recurrent after dose reduction to the lowest doses recommended by manufacturer
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0, 1, or 2
7. Adequate end organ function as defined by (as per central laboratory tests):
- Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN except for patients with Gilbert’s syndrome who may only be included if total bilirubin ≤ 3.0 x ULN or direct bilirubin ≤ 1.5 x ULN
- Aspartate transaminase (AST) ≤ 3.0 x ULN
- Alanine transaminase (ALT) ≤ 3.0 x ULN
- Serum amylase ≤ ULN
- Serum lipase ≤ ULN
- Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN
- Creatinine clearance ≥ 50 mL/min as calculated using Cockcroft-Gault formula
8. Patients must avoid consumption of grapefruit, Seville oranges or products containing the juice of each during the entire study and preferably 7 days before the first dose of study medications, due to potential CYP3A4 interaction with the study medications. Orange
juice is allowed.
9. Written informed consent obtained prior to any screening procedures.
10. Patients must have the following electrolyte values within normal limits (as per central laboratory tests) or corrected to be within normal limits with supplements prior to first dose of study medication:
- Potassium
- Magnesium
- Total calcium (corrected for serum albumin) |
1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus avec un diagnostic de LMC-CP
2. Les patients doivent présenter les résultats de laboratoire suivants lors de la visite de sélection :
• < 15% de blastes dans le sang périphérique et la moelle osseuse
• < 30% de blastes + promyélocytes dans le sang périphérique et la moelle osseuse
• < 20% de basophiles dans le sang périphérique
• ≥ 50 × 109 plaquettes/l (≥ 50 000/mm³)
• Une thrombopénie transitoire due à un traitement antérieur (< 50 000/mm³ pendant ≤ 30 jours avant la sélection) est acceptable
• Absence d’atteinte leucémique extramédullaire, à l’exception d’une hépatosplénomégalie
3. Le rapport BCR-ABL évalué par un laboratoire central et calculé selon l’échelle internationale (EIn) doit être ≥ 1% lors de la sélection
4. Traitement antérieur avec au moins 2 ITK qui entrent en compétition avec le site de fixation de l’ATP (imatinib, nilotinib, dasatinib, radotinib ou ponatinib)
5. Echec de traitement ou intolérance à un traitement antérieur par ITK au moment de la sélection (adapté des recommandations de l’European LeukemiaNet [ELN] 2013 ; Blood, Baccarrani 2013).
Pour les patients atteints de LMC-PC (PC lors de l’initiation de la dernière thérapie), l’échec du traitement est défini par au moins l’un des critères suivants :
3 mois après le début du traitement : absence de réponse hématologique complète ou > 95% de chromosomes Philadelphie en métaphase
• 6 mois après le début du traitement : rapport BCR-ABL > 10% selon EIn et/ou > 65% de chromosomes Philadelphie en métaphase
• 12 mois après le début du traitement : rapport BCR-ABL > 10% selon l’EIn et/ou > 35% de chromosomes Philadelphie en métaphase
• A tout moment après le début du traitement :
- Perte de la réponse hématologique complète, ou de la réponse cytogénétique complète ou partielle
- Apparition de nouvelles mutations dans le gène codant pour BCR-ABL
- Perte de la RMM confirmée par 2 tests consécutifs, dont l’un doit présenter un rapport BCR-ABL > 1% selon l’EIn
- Apparition de nouvelles anomalies chromosomiques clonales dans les cellules contenant des chromosomes Philadelphie
L’intolérance au traitement est définie en :
• Intolérance non-hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement ou une toxicité de grade 2 persistante, réfractaire à un traitement médical optimal, incluant notamment des ajustements de dose (sauf si une réduction de dose n’est pas dans le meilleur intérêt du patient lorsque la réponse est déjà sous-optimale)
• L’intolérance hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] ou nombre de plaquettes) pendant le traitement, récidivant malgré la réduction de la dose jusqu’à la dose la plus faible recommandée par le fabricant
6. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de grade 0, 1 ou 2
7. Fonction adéquate des organes définie par les valeurs biologiques suivantes (d’après les analyses faites par un laboratoire central) :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 ×la limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, lesquels pourront être inclus si la bilirubine totale est ≤ 3 × LSN ou si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN
• Amylase sérique ou lipase sérique ≤ LSN
• Phosphatases alcalines ≤ 2,5 × LSN
• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault
8. Les patients doivent éviter de consommer du pamplemousse, des oranges amères et des produits contenant leur jus pendant toute la durée de l’étude et de préférence dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l’étude, du fait d’interactions potentielles entre le CYP3A4 et les médicaments à l’étude. Le jus d’orange est permis.
9. Recueil du consentement éclairé par écrit avant la réalisation de toute procédure liée à la sélection
10. Les patients doivent présenter, pour les électrolytes suivants, des valeurs dans les limites de la normale (d’après les analyses faites par un laboratoire central) ou corrigées par des suppléments jusqu’à la normalisation avant la première dose de traitement : potassium, magnésium, calcium total (corrigé pour l’albumine sérique) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known presence of the T315I or V299L mutation at any time prior to study entry
2. Known second chronic phase of CML after previous progression to AP/BC
3. Previous treatment with a hematopoietic stem-cell transplantation
4. Patient planning to undergo allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
5. Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including any of the following:
- History within 6 months prior to starting study treatment of myocardial infarction (MI), angina pectoris, coronary artery bypass graft (CABG)
- Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
- QTcF at screening ≥450 ms (male patients), ≥460 ms (female patients)
- Long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following:
Risk factors for Torsades de Pointes (TdP) including uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure, or history of clinically significant/symptomatic bradycardia
Concomitant medication(s) with a known risk to prolong the QT interval and/or known to cause Torsades de Pointes that cannot be discontinued or replaced 7 days prior to starting study drug by safe alternative medication.
Inability to determine the QTcF interval
6. Severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol (e.g. uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infection, pulmonary
hypertension)
7. History of acute pancreatitis within 1 year of study entry or past medical history of chronic pancreatitis
8. History of elevation in amylase or lipase (> ULN) within 1 year other than that which may have occurred with gallstones, trauma, or medical procedures
9. History of acute or chronic liver disease
10. Known presence of significant congenital or acquired bleeding disorder unrelated to cancer
11. History of other active malignancy within 3 years prior to study entry with the exception of previous or concomitant basal cell skin cancer and previous carcinoma in situ treated curatively
12. Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV), chronic Hepatitis B (HBV), or chronic Hepatitis C (HCV) infection. Testing for Hepatitis B surface antigen (HBs Ag) and Hepatitis B core antibody (HBcAb / anti HBc) will be performed at screening
13. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of study drug (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection, or gastric bypass surgery)
14. Treatment with medications that meet one of the following criteria and that cannot be discontinued at least one week prior to the start of treatment with study treatment
- Moderate or strong inducers of CYP3A
- Moderate or strong inhibitors of CYP3A and/or P-gp
- Substrates of CYP3A4/5, CYP2C8, or CYP2C9 with narrow therapeutic index
15. Previous treatment with or known/ suspected hypersensitivity to ABL001 or any of its excipients
16. Previous treatment with or known/ suspected hypersensitivity to bosutinib or any of its excipients
17. Participation in a prior investigational study within 30 days prior to randomization or within 5 half-lives of the investigational product, whichever is longer
18. Pregnant or nursing (lactating) women
19. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for 3 days after last dose of ABL001. Highly effective contraception
methods include - see details in protocol
20. Women are considered post-menopausal and not of child bearing potential if they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile
(e.g. age appropriate, history of vasomotor symptoms) or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy), total hysterectomy or tubal ligation at least six weeks ago. In the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of
the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment is she considered not of child bearing potential
21. Sexually active males unless they use a condom during intercourse while taking the drug during treatment and for 3 days after stopping treatment and should not father a child in this period. A condom is required to be used also by vasectomized men as well as during intercourse with a male partner in order to prevent delivery of the drug via semen. |
1.Présence connue d’une mutation T315IouV299L à tout moment avant l’inclusion dans l’étude
2.Second épisode connu de LMC en PC, après progression vers la PA ou PB
3.Traitement antérieur par transplantation de cellules souches hématopoïétiques
4.Patient souhaitant bénéficier d’une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques
5.Toute maladie cardiaque ou trouble de la repolarisation cardiaque incluant notamment :
Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine ou de pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant l’initiation du traitement à l’étude; Arythmies cardiaques cliniquement significatives, bloc de branche gauche complet, bloc auriculoventriculaire de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc auriculoventriculaire de type MobitzII ou de grade III); QTcF(QT corrigé selon la formule de Fridericia) ≥450 msec (hommes) ou ≥460 msec (femmes); Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l’un des éléments suivants:
Facteurs de risque pour des torsades de pointes, incluant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie non corrigées, des antécédents d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie symptomatique/cliniquement significative
Utilisation concomitante de médicament(s) connu(s) pour induire des TdP et/ou prolonger l’intervalle QT et ne pouvant être arrêté(s) ou remplacé(s) par un autre médicament plus sûr dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF
6.Maladie concomitante sévère et/ou non contrôlée pouvant, selon le jugement du médecin-investigateur, causer des risques inacceptables pour la santé du patient ou compromettre le respect du protocole (par ex. cf le protocole)
7.Antécédents de pancréatite aiguŃ‘ dans l’année qui précède l’entrée dans l’étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique
8.Antécédents d’augmentation de l’amylase ou de la lipase (>LSN) dans l’année précédente, sauf si ces modifications ont été observées à la suite de calculs biliaires, d’un traumatisme ou de procédures médicales
9.Antécédents de maladie hépatique aiguŃ‘ ou chronique
10.Présence connue d’un trouble hémorragique congénital ou acquis significatif non lié au cancer
11.Antécédents d’une autre tumeur maligne active survenue dans les 3 ans précédant l’entrée dans l’étude, à l’exception des cancers de la peau à cellules basales en cours ou antérieurs et des carcinomes in situ antérieurs traités curativement
12.Antécédents connus d’infection par le VIH, ou d’infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Un test permettant d’identifier les antigènes de surface du virus de l’hépatite B et les anticorps dirigés contre l'antigène de la nucléocapside du virus de l'hépatite B sera réalisé lors de la sélection
13.Maladie ou trouble de la fonction gastro-intestinale qui pourrait altérer de manière significative l’absorption du traitement à l’étude (par ex. maladies ulcératives, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle ou pontage gastrique)
14.Traitement avec des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et ne pouvant être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement :
Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P
Substrats de CYP3A4/5, CYP2C8 ou CYP2C9 à index thérapeutique étroit
15.16.Traitement antérieur par ou hypersensibilité connue/suspectée à ABL001 ou à l’un de ses excipients et à bosutinib ou à l’un de ses excipients
17.Participation à une autre étude clinique dans les 30 jours précédant la randomisation ou terminée après au moins de 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la durée la plus longue
18.19.Les femmes enceintes ou allaitantes et en âge de procréer, sauf si elles utilisent une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 3 jours après la dernière dose d’ABL001. Les méthodes de contraception très efficaces comprennent - cf le protocole
20.Les femmes sont considérées comme ménopausées et non aptes à procréer si elles ont eu 12 mois d’aménorrhée naturelle avec un profil clinique approprié, ou une ovariectomie bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. En cas d’ovariectomie seule, le statut reproductif de la femme doit être confirmé par un suivi des concentrations hormonales.
21.Les hommes sexuellement actifs sauf s’ils utilisent un préservatif lors des rapports sexuels et ne conçoivent pas d’enfants pendant toute la durée du traitement à l’étude et jusqu’à 3 jours après l’arrêt de ce dernier. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés tout comme lors de rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher la transmission du médicament par le sperme. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Major Molecular Response (MMR) rate at 24 weeks |
| Taux de Réponse Moléculaire majeure (RMM) après 24 semaines |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| MMR rate at 96 weeks |
| RMM après 96 semaines |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Romania |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur 5 years from the date when the last patient enrolled into the study received the first dose of the randomized treatment. |
| La fin d'etude se produira 5 ans après que le dernier patient ait reçu sa première dose de traitement. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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