| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Myelogenous Leukemia in chronic phase (CML-CP), previously treated with 2 or more tyrosine kinase inhibitors |
| Leucemia mieloide cronica in fase cronica (CML-CP) precedentemente trattati con 2 o più inibitori della tirosin-chinasi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Myelogenous Leukemia is a cancer of the blood characterized by a gene mutation (Philadelphia chromosome) which causes proliferation of white blood cells in the bone marrow. |
La leucemia mielogena cronica è un cancro del sangue caratterizzato da una mutazione del gene (Philadelphia cromosoma) che causa la proliferazione delle cellule bianche del sangue
nel midollo osseo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009012 |
| E.1.2 | Term | Chronic myelogenous leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the MMR rate at 24 weeks of asciminib versus bosutinib |
| Confrontare il tasso di risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response - MMR) a 24 settimane di ABL001 (asciminib) rispetto a bosutinib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare additional parameters of the efficacy of asciminib versus bosutinib |
| Confrontare il tasso di MMR a 96 settimane di ABL001 (asciminib) rispetto a bosutinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients with a diagnosis of CML-CP = 18 years of age
2. Patients must meet all of the following laboratory values at the screening visit:
- < 15% blasts in peripheral blood and bone marrow
- < 30% blasts plus promyelocytes in peripheral blood and bone marrow
- < 20% basophils in the peripheral blood
- = 50 x 109/L (= 50,000/mm3) platelets
- Transient prior therapy related thrombocytopenia (< 50,000/mm3 for = 30 days prior to screening) is acceptable
- No evidence of extramedullary leukemic involvement, with the exception of hepatosplenomegaly
3a. BCR-ABL1 ratio > 0.1% IS according to central laboratory at the screening examination, for patients intolerant to the most recent TKI therapy
4. Prior treatment with a minimum of 2 prior ATP-binding site TKIs (i.e. imatinib, nilotinib, dasatinib, radotinib or ponatinib)
5. Failure (adapted from the 2013 ELN Guidelines Baccarani 2013) or intolerance to the most recent TKI therapy at the time of screening
- Failure is defined for CML-CP patients (CP at the time of initiation of last therapy) as follows. Patients must meet at least 1 of the following criteria. Three months after the initiation of therapy: No CHR or > 95% Ph+
metaphases Six months after the initiation of therapy: BCR-ABL1 ratio > 10% IS and/or > 65% Ph+ metaphases Twelve months after initiation of therapy: BCR-ABL1 ratio > 10% IS and/or > 35% Ph+ metaphases At any time after the initiation of therapy, loss of CHR, CCyR or PCyR At any time after the initiation of therapy, the development of new BCRABL1 mutations which potentially cause resistance to study treatment At any time after the initiation of therapy, confirmed loss of MMR in 2 consecutive tests, of which one must have a BCR-ABL1 ratio = 1% IS At any time after the initiation of therapy, new clonal chromosome
abnormalities in Ph+ cells: CCA/Ph+
- Intolerance is defined as:
Non-hematologic intolerance: Patients with grade 3 or 4 toxicity while on therapy, or with persistent grade 2 toxicity, unresponsive to optimal management, including dose adjustments (unless dose reduction is not considered in the best interest of the patient if response is already suboptimal) Hematologic intolerance: Patients with grade 3 or 4 toxicity (absolute neutrophil count [ANC] or platelets) while on therapy that is recurrent after dose reduction to the lowest doses recommended by manufacturer
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0, 1, or 2
7. Adequate end organ function as defined by (as per central laboratory tests):
- Total bilirubin = 1.5 x ULN except for patients with Gilbert's syndrome who may only be included if total bilirubin = 3.0 x ULN or direct bilirubin = 1.5 x ULN
- Aspartate transaminase (AST) = 3.0 x ULN
- Alanine transaminase (ALT) = 3.0 x ULN
- Serum lipase = 1.5 x ULN. For serum lipase > ULN - = 1.5 x ULN, value must be considered not clinically significant and not associated with risk factors for acute pancreatitis
- Alkaline phosphatase = 2.5 x ULN
- Creatinine clearance = 50 mL/min as calculated using Cockcroft-Gault formula
8. Patients must avoid consumption of grapefruit, Seville oranges or products containing the juice of each during the entire study and preferably 7 days before the first dose of study medications, due to potential CYP3A4 interaction with the study medications. Orange juice is allowed.
9. Written informed consent obtained prior to any screening procedures. |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile con diagnosi di CML-CP di età = 18 anni.
2. Pazienti che presentano tutti i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:
- < 15% di blasti nel sangue periferico e nel midollo osseo
- < 30% di blasti più promielociti nel sangue periferico e nel midollo osseo
- < 20% di basofili nel sangue periferico
- = 50 x 109/L (= 50,000/mm3) di piastrine
- È considerata accettabile una trombocitopenia transitoria correlata a terapia pregressa (< 50,000/mm3 per =30 giorni prima dello screening)
- Nessuna evidenza di coinvolgimento leucemico extramidollare, con l’eccezione di epatosplenomegalia
3. Pazienti intolleranti alla più recente terapia con TKI, rapporto BCR-ABL1 = 0.1% IS in base alla valutazione del laboratorio centralizzato alla valutazione di screening
4. Pregresso trattamento con un minimo di 2 precedenti TKI a livello del sito di legame dell’ATP (ovvero imatinib, nilotinib, dasatinib, radotinib o ponatinib).
5. Insuccesso (adattamento dalle linee guida ELN 2013, Baccarani et al. 2013) o intolleranza alla più recente terapia con TKI al momento dello screening.
L’insuccesso è definito per i pazienti con CML-CP (CP al momento dell’inizio dell’ultima terapia) come segue. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
- Tre mesi dopo l’inizio della terapia: nessuna CHR o > 95% di metafasi Ph+
- Sei mesi dopo l’inizio della terapia: rapporto BCR-ABL1 > 10% IS e/o > 65% di metafasi Ph+
- Dodici mesi dopo l’inizio della terapia: rapporto BCR-ABL1 > 10% IS e/o > 35% di metafasi Ph+
- In qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia, perdita di CHR, CCyR o PCyR
- In qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia, sviluppo di nuove mutazioni BCR-ABL1, che potenzialmente causano resistenza al trattamento in studio
- In qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia, perdita confermata di MMR in 2 test consecutivi, uno dei quali deve presentare un rapporto BCR-ABL1 = 1% IS
- In qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia, nuove anomalie cromosomiche clonali nelle cellule Ph+: CCA/Ph+
L’intolleranza è definita come:
- Intolleranza non ematologica: pazienti con tossicità di grado 3 o 4 in terapia, o con tossicità persistente di grado 2, non rispondenti alla gestione ottimale, compresi gli aggiustamenti di dose (a meno che la riduzione del dosaggio non sia considerata nel miglior interesse del paziente se la risposta è già sub-ottimale)
- Intolleranza ematologica: pazienti con tossicità di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili – Absolute Neutrophil Count – ANC – o piastrine) durante la terapia che è ricorrente dopo la riduzione della dose alle dosi più basse raccomandate dal produttore
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status (PS) pari a 0, 1 o 2.
7. Adeguata funzionalità degli organi terminali definita da (in base alle valutazioni del laboratorio centralizzato):
- Bilirubina totale = 1.5 x ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina
totale è = 3.0 x ULN o bilirubina diretta = 1.5 x ULN
- Aspartato transaminasi (AST) = 3.0 x ULN o Alanina transaminasi (ALT) = 3.0 x ULN o Amilasi sierica = ULN
- Lipasi sierica = 1.5 x ULN. Per la lipasi sierica > ULN - = 1.5 x ULN, il valore deve essere considerato non clinicamente significativo e non associato a fattori di rischio per la pancreatite acuta
- Fosfatasi alcalina = 2.5 x ULN
- Clearance della creatinina = 50ml/min calcolata utilizzando la formula Cockcroft-Gault
8. I pazienti devono evitare il consumo di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti che ne contengono i succhi per tutta la durata dello studio e preferibilmente per 7 giorni prima della prima dose di trattamento in studio, a causa della potenziale interazione di CYP3A4 con i trattamenti in studio. Il succo di arancia è consentito.
9. Consenso informato scritto ottenuto prima dell’effettuazione di qualsiasi procedura di screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known presence of the T315I or V299L mutation at any time prior to study entry
2. Known second chronic phase of CML after previous progression to AP/BC
3. Previous treatment with a hematopoietic stem-cell transplantation
4. Patient planning to undergo allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
5. Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including any of the following:
- History within 6 months prior to starting study treatment of myocardial infarction (MI), angina pectoris, coronary artery bypass graft (CABG)
- Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
- QTcF at screening =450 msec (male patients), =460 msec(female patients)
- Long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following: Risk factors for Torsades de Pointes (TdP) including uncorrected
hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure, or history of clinically significant/symptomatic bradycardia Concomitant medication(s) with a "Known risk of Torsades de Pointes" per https://crediblemeds.org/ that cannot be discontinued or replaced 7 days prior to starting study drug by safe alternative medication. Inability to determine the QTcF interval
6. Severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol (e.g. uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infection, pulmonary hypertension)
7. History of acute pancreatitis within 1 year of study entry or past medical history of chronic pancreatitis
8. History of acute or chronic liver disease
9. Known presence of significant congenital or acquired bleeding disorder unrelated to cancer
10. History of other active malignancy within 3 years prior to study entry with the exception of previous or concomitant basal cell skin cancer and previous carcinoma in situ treated curatively
11. Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV), chronic Hepatitis B (HBV), or chronic Hepatitis C (HCV) infection. Testing for Hepatitis B surface antigen (HBs Ag) and Hepatitis B core antibody
(HBcAb / anti HBc) will be performed at screening
12. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of study drug (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection, or gastric bypass surgery)
13. Treatment with medications that meet one of the following criteria and that cannot be discontinued at least one week prior to the start of treatment with study treatment
- Moderate or strong inducers of CYP3A
- Moderate or strong inhibitors of CYP3A
14. Previous treatment with or known/ suspected hypersensitivity to asciminib or any of its excipients
15. Previous treatment with or known/ suspected hypersensitivity to bosutinib or any of its excipients
16. Participation in a prior investigational study within 30 days prior to randomization or within 5 half-lives of the investigational product, whichever is longer
17. Pregnant or nursing (lactating) women
18. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for 3 days
after last dose of asciminib and one month after last dose of bosutinib. Highly effective contraception methods include - see details in protocol |
1. Presenza nota della mutazione T315I o V299L in qualsiasi momento prima dell’ingresso in studio.
2. Seconda fase cronica di CML nota dopo precedente progressione ad AP/BC.
3. Precedente trattamento con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
4. Pazienti che pianificano di sottoporsi a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
5. Anomalia cardiaca o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, incluso uno qualsiasi dei seguenti:
o Anamnesi di infarto miocardico, angina pectoris, bypass coronarico nei sei mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio o
Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco AV di grado elevato (ad es. blocco bifascicolare, Mobiz tipo II e blocco AV di terzo grado)
o QTcF allo screening = 450 msec (pazienti di sesso maschile), = 460 msec (pazienti di sesso femminile)
o Sindrome del QT lungo, anamnesi familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita o uno qualsiasi dei seguenti:
Fattori di rischio per torsioni di punta, comprese ipocaliemia o ipomagnesemia non corrette, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
Trattamenti concomitanti con “rischio noto per torsioni di punta” in base a www.crediblemeds.org/ che non possono essere interrotti o sostituiti 7 giorni prima di iniziare il trattamento in studio con un trattamento alternativo sicuro Impossibilità di determinare l’intervallo QTcF
6. Patologia concomitante severa e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe comportare rischi di sicurezza inaccettabili o compromettere l’aderenza al protocollo (ad es. diabete non controllato, infezione attiva o non controllata, ipertensione polmonare).
7. Anamnesi di pancreatite acuta nell’anno precedente l’ingresso in studio o anamnesi pregressa di pancreatite cronica.
8. Anamnesi di patologia epatica acuta o cronica.
9. Presenza nota di disturbo della coagulazione significativo congenito o acquisito non correlato al tumore.
10. Anamnesi di altra patologia maligna attiva nei 3 anni precedenti l’ingresso in studio ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo pregresso o concomitante e pregresso carcinoma in situ trattato in modo curativo.
11. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B cronica (HBV) o epatite C cronica (HCV). Allo screening saranno effettuati i test per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e per gli anticorpi core per epatite B (HBcAb/antiHBc).
12. Alterata funzionalità gastrointestinale o patologia gastrointestinale che potrebbero alterare in modo significativo l’assorbimento del trattamento in studio (ad es. malattia ulcerativa, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue o chirurgia di bypass gastrico).
13. Trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno una settimana prima dell’inizio della terapia con il trattamento in studio:
o Moderati o forti induttori di CYP3A
o Moderati o forti inibitori di CYP3A
14. Trattamento pregresso con e/o ipersensibilità nota/sospetta ad ABL001 (asciminib) o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
15. Pregresso trattamento con e/o ipersensibilità nota/sospetta a bosutinib o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
16. Partecipazione ad un precedente studio sperimentale nei 30 giorni precedenti la randomizzazione o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale dei due periodi sia più lungo.
17. Donne in gravidanza o allattamento
18. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di efficacia elevata durante la somministrazione e per 3 giorni dopo l’ultima dose di ABL001 (asciminib) ad un mese dall’ultima dose di bosutinib. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Major Molecular Response (MMR) rate at 24 weeks |
| Tasso di risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response – MMR) a 24 settimane |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| MMR rate at 96 weeks |
| Tasso di risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response – MMR) a 96 settimane |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Jordan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Lebanon |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The patients are treated in the study up to end of study treatment period defined as up to 96 weeks after the last patient receives the first dose or up to 48 weeks after the last patient has switched to asciminib treatment whichever is longer unless patients have discontinued treatment earlier. The end of the study, concluding the survival followup, will occur 5 years from the date when the last patient enrolled into the study receives the first dose of the randomized treatment. |
| I pazienti sono trattati fino alla fine dello studio, periodo definito fino a 96 settimane dopo che l'ultimo paziente ha ricevuto la prima dose o fino a 48 settimane dopo che l'ultimo paziente è passato al trattamento con asciminib qualunque sia più lungo a meno che i pazienti non sospendano prima il trattamento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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