E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hospitalized influenza |
adultos hospitalizados con gripe |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hospitalized influenza |
adultos hospitalizados con gripe |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10022000 |
E.1.2 | Term | Influenza |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of treatment with IV DNX twice daily given with oral oseltamivir compared to oral oseltamivir twice daily on time to clinical response (TTCR) |
Evaluar la eficacia del tratamiento con danirixin intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir, comparado con oseltamivir oral dos veces al día sobre el tiempo hasta la respuesta clínica (TRC). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of treatment with IV DNX twice daily given with oral oseltamivir compared to oral oseltamivir twice daily on time to respiratory response (TTRR)
- To evaluate clinical measures of influenza illness following treatment with IV DNX twice daily given with oral oseltamivir compared to oral oseltamivir twice daily
- To characterize the safety and tolerability of IV DNX twice daily given with oral oseltamivir compared to oral oseltamivir twice daily
- To characterize the pharmacokinetics of IV DNX in subjects hospitalized for influenza |
- Evaluar la eficacia del tratamiento con danirixin intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir, comparado con oseltamivir oral dos veces al día sobre el tiempo hasta la respuesta respiratoria (TRR). - Evaluar las variables clínicas de gripe siguiendo el tratamiento con DNX intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir oral, comparado con oseltamivir oral dos veces al día. - Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de DNX intravenoso dos veces al día co-administrado con oseltamivir oral, comparado con oseltamivir oral dos veces al día - Caracterizar la farmacocinética de DNX intravenoso en sujetos hospitalizados por gripe |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in this study only if all of the following criteria apply: AGE 1. Adults 18 years (as per local laws) of age and older at the time of signing the informed consent. TYPE OF SUBJECT AND DIAGNOSIS INCLUDING DISEASE SEVERITY 2. Presence of fever (≥38.0 °C [≥100.4 °F] by any route) at Baseline (enrollment) or history of fever/feverishness during the 48 hours prior. 3. O2 saturation <95% on room air by trans-cutaneous method OR need for any supplemental oxygenation (non-invasive ventilation, facemask, facetent, nasal canula, etc) or ventilator support (mechanical ventilation, bi-level positive airway pressure [BIPAP], continuous positive airway pressure [CPAP]) or increase in oxygen supplementation requirement of ≥2 liters for subjects with chronic oxygen dependency. For those subjects with a history of chronic hypoxia (without supplemental oxygen), an oxygen saturation of at least 3% below the subject’s historical baseline oxygen saturation. AND AT LEAST 2 out of the following 3: - Respiratory rate >24 breaths per minute. For those subjects who require ventilator support or oxygen supplementation, this requirement is waived. - Heart rate >100 bpm - Systolic bp <90 mm Hg. 4. Severity of symptoms at enrollment: - Less severe hospitalized subjects are those who (but not limited to): - are hemodynamically stable; - may require oxygenation with facemask, facetent, nasal canula, etc; - may or may not have radiological signs of lower respiratory tract disease; or - have exacerbation of underlying chronic disease, including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), or other cardiovascular conditions not leading to hemodynamic compromise. - Critically ill hospitalized subjects are those who (but not limited to): - require CPAP, BIPAP, mechanical ventilation; - have hemodynamic instability (with or without pressor support); or - have central nervous system involvement (eg encephalopathy, encephalitis). 5. Presence of influenza that in the Investigator’s judgment requires hospitalization for treatment and supportive care 6. Onset of influenza symptoms within 6 days prior to study enrolment. Symptoms may include cough, dyspnea, sore throat, feverishness, myalgias, headache, nasal symptoms (rhinorrhea, congestion), fatigue, diarrhea, nausea and vomiting. 7. A positive result from a rapid influenza test (provided by GSK) or other available, local laboratory diagnostic test; 8. Baseline renal criteria as follows: Sentinel Cohorts: - Normal renal function: Baseline creatinine clearance within normal reference ranges (≥80 mL/min) for the first approximately 30 subjects enrolled; - Mild renal impairment: Baseline creatinine clearance of 50-79 mL/min for the next approximately 10 subjects enrolled into the sentinel cohort; - Moderate renal impairment: Baseline creatinine clearance of 30-49 mL/min for the next approximately 10 subjects enrolled into the sentinel cohort. Post-sentinel cohorts: - Normal renal function, mild or moderate renal impairment: creatinine clearance >30mL/min. 9. Baseline Liver Function Tests as follows: (refer to the protocol P31 For further details) SEX 10. Male or Female subjects could be eligible if : Males: Male subjects with female partners of child bearing potential must comply with the until at least 36 hours (five half-lives) after the last dose of study medication. a. Vasectomy with documentation of azoospermia. b. Male condom plus partner use of one of the contraceptive options below: - Contraceptive subdermal implant - Intrauterine device or intrauterine system - Oral Contraceptive, either combined or progestogen alone [Hatcher, 2007a] Injectable progestogen [Hatcher, 2007a] - Contraceptive vaginal ring [Hatcher, 2007a] - Percutaneous contraceptive patches [Hatcher, 2007a] This is an all-inclusive list of those methods that meet the following GSK definition of highly effective: having a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly and, when applicable, in accordance with the product label. For non-product methods (e.g., male sterility), the investigator determines what is consistent and correct use. The GSK definition is based on the definition provided by the ICH [ICH, M3 (R2) 2009].” The investigator is responsible for ensuring that subjects understand how to properly use these methods of contraception. Females: a. Non-reproductive potential defined as: - Pre-menopausal females with one of the following: - Documented tubal ligation - Documented hysteroscopic tubal occlusion procedure with follow-up confirmation of bilateral tubal occlusion - Hysterectomy - Documented Bilateral Oophorectomy For further details and remainder of the inclusion criteria please refer to the protocol P32-33. |
1. Adultos ≥18 años (por legislación local) en el momento de la firma del consentimiento informado. 2. Presencia de fiebre (≥38.0°C por cualquier vía) en visita basal (inclusión) o historia de fiebre/febrícula durante las 48 horas antes. 3. Saturación de O2 <95% con aire ambiente usando el método transcutaneo o necesidad de algún suplemento de oxígeno (ventilación no-invasiva, por mascarilla, tienda facial, cánula nasal, etc) o soporte respiratorio (ventilación mecánica, presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias [BIPAP], presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP]) o aumento del requerimiento de suplemento de oxígeno de ≥2 litros para los sujetos con dependencia crónica de oxigeno. Para los sujetos con antecedentes de hipoxia crónica (sin suplemento de oxígeno), una saturación de al menos un 3% por debajo de la saturación de oxígeno basal histórica del sujeto. Y AL MENOS 2 de los 3 siguientes: - Frecuencia respiratoria >24 respiraciones por minuto. Para aquellos sujetos que requieren soporte respiratorio o suplemento de oxígeno, este criterio no aplica. - Frecuencia cardiaca >100 bpm - Presión arterial sistólica <90 mm Hg. 4. Severidad de los síntomas en la inclusión: - Sujetos hospitalizados menos severos son aquellos que (pero no limitados): - Están hemodinamicamente estables - Podrían requerir oxigenación con mascarilla, tienda facial, cánula nasal, etc. - Podría o no tener signos radiológicos de infección de tracto respiratorio inferior; o - Tener exacerbación de una enfermedad crónica subyacente, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), u otra condición cardiovascular que no conlleven un compromiso hemodinámico. - Sujetos hospitalizados críticamente enfermos son aquellos que (pero no limitados): - Requieren CPAP, BIPAP, ventilación mecánica; - Están hemodinamicamente inestables (con o sin soporte presor); o - Tienen afectado el sistema nervioso central (por ejemplo, encefalopatía, encefalitis). 5. Presencia de gripe que, a juicio del investigador, requiere hospitalización para el tratamiento y cuidado. 6. Comienzo de los síntomas de gripe en los 6 días previos a la inclusión en el estudio. Los síntomas podrían incluir tos, disnea, dolor de garganta, febrícula, mialgias, dolor de cabeza, síntomas nasales (rinorrea, congestión), cansancio, diarrea, nauseas y vómitos. 7. Resultado positivo en el test rápido de la gripe (proporcionado por GSK) u otro disponible, test de diagnóstico de laboratorio local. 8. Los criterios renales basales son los siguientes: Cohortes centinela: - Función renal normal: aclaramiento de creatinina basal dentro de los rangos normales de referencia (≥80 mL/min) para aproximadamente los primeros 30 pacientes aleatorizados; - Insuficiencia renal leve: aclaramiento de creatinina basal de 50-79 mL/min para aproximadamente los 10 siguientes sujetos aleatorizados en la cohorte centinela; - Insuficiencia renal moderada: aclaramiento de creatinina basal de 30-49 mL/min para aproximadamente los 10 siguientes sujetos aleatorizados en la cohorte centinela. Cohortes post-centinela: -Función renal normal, insuficiencia renal leve o moderada: aclaramiento de creatinina >30mL/min. 9. Función hepática basal 10. Varones o mujeres podrían ser elegibles si: Varones: Varones con pareja que pueda quedarse embarazada deberán cumplir con los siguientes requerimientos de contracepción desde la primera dosis de la medicación del estudio hasta al menos 36 horas (5 semi-vidas) después de la última dosis de medicación: a. Vasectomía con azoospermia documentada. b. Preservativo además del uso de uno de los siguientes métodos anticonceptivos por parte de la pareja: - Implante subdérmico contraceptivo - Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino - Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo progestágeno inyectable - Anillo vaginal - Parche anticonceptivo percutáneo Esta es una lista que incluye los métodos anticonceptivos que cumplen la definición de GSK de alta efectividad: con una tasa de fallo menor del 1% por año cuando se utilizan consistente y correctamente y, cuando aplique, según la etiqueta del producto. Para métodos que no dependen de ningún fármaco o método anticonceptivo (por ejemplo, esterilidad masculina), el investigador determina cual es el uso consistente y correcto. La definición de GSK está basada en la definición de la ICH [ICH, M3 (R2) 2009]. El investigador es responsable de asegurar que los sujetos entienden el correcto uso de estos métodos anticonceptivos. Mujeres: a. Sin capacidad reproductiva: - Mujeres pre-menopáusicas que cumplen uno de los siguientes casos: - Ligadura de trompas documentada - Oclusión tubárica histeroscópica documentada con seguimiento confirmatorio de la oclusión tubárica bilateral. - Histerectomia - Ooforectomía bilateral documentada (ver la Sección 5.1. del Protocolo para todos los criterios de inlcuisón). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be eligible for inclusion in this study if any of the following criteria apply: CONCURRENT CONDITIONS/MEDICAL HISTORY (INCLUDES LIVER FUNCTION AND QTc INTERVAL) 1. Subjects who, in the opinion of the investigator, are not likely to survive the next 48 hours beyond Baseline; 2. Immunosuppression, whether due to primary immunosuppressive conditions, such as history of inherited immunodeficiency syndromes, HIV infection, or secondary conditions, such as immunosuppressive medication, stem cell or solid organ transplantation, or malignancy; 3. Documented current liver disease (including Hepatitis A, B, or C), or known hepatic or biliary abnormalities (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones); 4. QTc Criteria: QTcB or QTcF >480 msec or >500 msec with bundle branch block; 5. For subjects enrolled in the sentinel cohorts: diabetes mellitus and chronic kidney disease; 6. Subjects who require dialysis, or are on renal replacement therapies; 7. Subjects who require extra corporeal membrane oxygenation (ECMO) at baseline (enrolled subjects who subsequently require ECMO may continue in the study) 8. Women who are pregnant as determined by a positive human chorionic gonadotrophin (hCG) ultrasensitive test prior to dosing or women who are breastfeeding; CONCOMITANT MEDICATIONS 9. Subjects who received other treatments for influenza including vitaglutam, umifenovir, and neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir, peramivir) for more than 72 hours during current acute illness; 10. Subjects who received any immunoglobulins within 6 months of screening or planned administration of any of these products during the treatment period. 11. Subjects treated with cytotoxic or immunosuppressive drugs within six months of study enrolment. Topical, intra-articularly injected, or inhaled glucocorticoids, topical calcineurin inhibitors or imiquimod are allowed. RELEVANT HABITS 12. Known history of drug abuse within 6 months of study start. CONTRAINDICATIONS 13. History of sensitivity to any of the study medications, or components thereof or a history of drug or other allergy that, in the opinion of the investigator or Medical Monitor, contraindicates their participation. DIAGNOSTIC ASSESSMENTS AND OTHER CRITERIA 14. Absolute neutrophil count <1.0 Gi/L 15. Subjects who have participated in a clinical trial using an investigational product within the following time period prior to the first dosing day in the current study: 30 days, 5 half-lives or twice the duration of the biological effect of the investigational product (whichever is longer). |
CONDICIONES ACTUALES/HISTORIA MÉDICA (INCLUYENDO FUNCIÓN HEPÁTICA E INTERVALO QTc) 1. Sujetos que, en opinión del investigador, no es probable que sobrevivan 48 horas tras la visita basal; 2. Inmunosupresión, ya sea debida a condiciones inmunosupresoras primarias como historia de síndromes de inmunodeficiencia hereditaria, infección por VIH; o condiciones secundarias, como medicación inmunosupresora, trasplante de células madre o de órganos sólidos, o malignidad; 3. Enfermedad hepática actual documentada (incluyendo Hepatitis A, B o C), o alteraciones hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome de Gilbert’s o cálculos biliares asintomáticos); 4. Criterio del QTc: QTcB o QTcF >480 msec o >500 msec con bloqueo de rama; 5. Para los pacientes aleatorizados en los cohortes centinela; sujetos con diabetes mellitus y enfermedad renal crónica; 6. Sujetos que requieren diálisis, o están en terapias de reemplazo renal; 7. Sujetos que requieren oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) en visita basal (pacientes incluidos en el estudio que posteriormente requieran de OMEC pueden continuar en el estudio). 8. Mujeres que están embarazadas confirmado mediante el test ultrasensible por el resultado positivo en gonadotropina coriónica humana antes de iniciar la medicación o mujeres que estén dando el pecho MEDICACIONES CONCOMITANTES 9. Sujetos que reciben otros tratamientos para la gripe incluyendo vitaglutam, umifenovir, e inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir, peramivir) durante más de 72 horas durante la enfermedad aguda actual; 10. Sujetos que han recibido alguna inmunoglobulina durante los 6 meses previos a la selección o administración planeada de algunos de estos productos durante el periodo de tratamiento. 11. Sujetos tratados con fármacos citotóxicos o inmunosupresores en los 6 meses previos a la inclusión. Los glucocorticoides tópicos, en inyección intra-articular o inhalados y los inhibidores tópicos de calcineurina o imiquimod son permitidos. HABITOS RELEVANTES 12. Historia conocida de abuso de drogas en los 6 meses previos al inicio del estudio. CONTRAINDICACIONES 13. Historia de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a algún fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindica su participación. EVALUACIONES DE DIAGNÓSTICO Y OTROS CRITEROS 14. Recuento absoluto de neutrófilos <1.0 Gi/L 15. Sujetos que han participado en un ensayo clínico con un producto en investigación dentro del siguiente periodo de tiempo antes de la primera dosis en el presente estudio: 30 días, 5 semi-vidas o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que dure más). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Time to Clinical Response (composite) - Hospital discharge OR - Normalization of: o Temperature; and o Oxygen saturation; and o Respiratory status/Heart Rate/SBP (normalization of 2 out of these 3 parameters) |
- Tiempo de respuesta clínica (compuesto) - Alta hospitalaria O - Niveles normales de: · Temperatura; y · Saturación de oxígeno; y · Estatus respiratorio /Frecuencia cardiaca /Presión arterial sistólica (PAS) (normalización de 2 de estos 3 parámetros) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Days 1 through 45 |
Los días 1 a 45. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to Respiratory Response defined as meeting at least one criterion below - Return to pre-morbid oxygen requirement (subjects with chronic oxygen use), OR - Return to no requirement of supplemental oxygen, OR - Respiratory rate ≤24/min (without supplemental oxygen) • Time to absence of fever • Time to improved oxygen saturation • Time to improved heart rate • Time to improved SBP • Proportion of subjects with clinical response over time • Proportion of subjects with improved respiratory status over time • Time to improvement of ventilation status: modality, frequencies and durations of invasive and non-invasive ventilator support, duration of oxygen supplementation. • Length of stay in the ICU • Frequency of ICU admission and readmission • Length of stay in the hospital • Rates of development of septic shock • Frequency of antibiotic use • Proportion of subjects with improvement in Ordinal scale of clinical efficacy over time : - Death - Mechanical vent - In the ICU - Non-ICU hospitalization - Hospital discharge • Frequency of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) • Frequency of adverse events of special interest (AESIs) • Change from baseline in clinical laboratory evaluations, and ECG parameters • Standard pharmacokinetic parameters for IV danirixin (i.e. AUC, Cmax, Cavg). |
- Tiempo de respuesta respiratoria definida por cumplir al menos uno de los criterios siguientes: · Volver a la necesidad de oxígeno pre-mórbida (sujetos con uso crónico de oxígeno), O · Volver a no requerir ningún suplemento de oxígeno, O · Frecuencia respiratoria ≤24/min (sin suplemento de oxígeno) - Tiempo de ausencia de fiebre - Tiempo de mejora de la saturación de oxígeno - Tiempo de mejora de la frecuencia cardiaca - Tiempo de mejora de la presión arterial sistólica - Proporción de sujetos con respuesta clínica a lo largo del tiempo - Proporción de sujetos con mejoría del estatus respiratorio a lo largo del tiempo - Tiempo de mejora del estatus de ventilación: modalidad, frecuencia y duración del soporte ventilatorio invasivo y no invasivo, duración del suplemento de oxígeno. - Duración de la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) - Frecuencia de admisión en la UCI y readmisión - Duración de la estancia en el hospital - Tasas de desarrollo de un shock séptico - Frecuencia del uso de antibioticos - Proporción de sujetos con mejora en la escala ordinal de eficacia clínica a lo largo del tiempo: · Muerte · Ventilación mecánica · Estancia en la UCI · Estancia hospitalaria no en la UCI · Alta hospitalaria - Frecuencia de acontecimientos adversos (AAs) y acontecimientos adversos graves (AAGs) - Frecuencia de acontecimientos adversos de especial interés (AAEIs) - Cambio desde las evaluaciones clínicas basales de laboratorio, y de los parámetros del ECG. - Parámetros farmacocinéticos estándar para DNX intravenoso (es decir, área bajo la curva [ABC], concentración máxima observada [Cmax], concentración media [Cmed]). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Days 1 through 45 |
Los días 1 a 45. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Korea, Republic of |
Mexico |
Russian Federation |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Última visita del último paciente. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |