| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced neuroendocrine tumor (NET) of pancreatic, GI or lung origin |
| Tumeurs neuroendocrines (TNE) à un stade avancé d’origine pancréatique, gastro-intestinale (GI) ou thoracique |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced neuroendocrine cancer of gastrointestinal or pancreatic or lung origin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052399 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the antitumor activity of
PDR001 as a single agent in patients
with non-functional NET |
| Evaluer l’activité anti-tumorale de PDR001 en monothérapie chez des patients ayant des TNE non-fonctionnelles |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate efficacy of PDR001
To assess the safety and tolerability
of PDR001 in patients with non-functional
NET
To evaluate additional efficacy
parameters
To evaluate biochemical response to
treatment (based on CgA and NSE)
To characterize the
pharmacokinetics of PDR001 with
400 mg flat dose Q4W
To characterize patient’s health related
quality of life with PDR001
To evaluate the prevalence and
incidence of immunogenicity |
Evaluer l’efficacité de PDR001
Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de PDR001 chez les patients ayant des TNE non-fonctionnelles
Evaluer des paramètres d’efficacité supplémentaires
Evaluer la réponse biochimique au traitement (sur la base de la CgA et de la NSE) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures
2. Adult males or females ≥ 18 years at screening.
3. Pathologically confirmed, well-differentiated (G1 or G2) based on local pathologist report,
advanced (unresectable or metastatic), non-functional neuroendocrine tumor of GI,
pancreatic or thoracic (including lung and thymus) origin.
4. No history of, and no active symptoms related to carcinoid syndrome.
5. Patients must have received prior treatment for advanced disease:
Thoracic (lung and thymus origin) cohort:
Thymus origin: at least one prior systemic therapy according to investigator’s
choice
Lung origin: at least one prior systemic therapy is required, which must include
everolimus.
GI cohort: at least two prior systemic regimens, which must include everolimus. Prior
systemic therapies may include: somatostatin analogs, PRRT, and chemotherapy
pNET cohort: at least two prior systemic regimens, which must include everolimus or
sunitinib. Prior systemic therapies may include: somatostatin analogs, PRRT, and
chemotherapy
Note: Prior treatment with interferon alpha is allowed provide that it is not the last
treatment received prior to study entry
6. Radiological documentation of disease progression while on/or after the last treatment,
and this progression must have been observed within 6 months prior to start of study
treatment (i.e. maximum of 24 weeks from documentation of progression until study
entry). Disease must show evidence of radiological disease progression based on scans
performed not more than one year apart.
7. At least one measurable lesion assessed by CT and/or MRI according to RECIST 1.1.
Note: Any lesions which have been subjected to percutaneous therapies or radiotherapy
should not be considered measurable, unless the lesion has clearly progressed since the
procedure.
8. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2.
9. Patients must be willing to provide biopsy material for the purpose of biomarker analysis
that was collected following the diagnosis of metastatic disease. The tumor sample must
be collected from a metastatic site not previously irradiated and should preferably be
taken within 6 months but not more than 1 year prior to start of study treatment.
10. Women of childbearing potential must have had a negative serum pregnancy test within
72 hours prior to the start of study treatment. Highly effective contraception must be used
while on study.
11. Patient is deemed by the investigator to have the ability and means to be compliant with
the protocol (treatment and follow-up).
12. Patient must meet the following laboratory values at the screening visit:
Absolute Neutrophil Count ≥1.5 x 109/L
Platelets ≥75 x 109/L
Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dL
Serum creatinine <1.5 mg/dL
Total bilirubin ≤1.5 x ULN
Aspartate transaminase (AST) ≤ 3.0 x ULN, except for patients with liver metastasis,
if AST ≤5.0 x ULN
Alanine transaminase (ALT) ≤ 3.0 x ULN, except for patients with liver metastasis, if
ALT ≤5.0 x ULN |
1. Recueil du consentement éclairé écrit avant la réalisation de toute procédure de sélection
2. Adulte, homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus au moment de la sélection
3. Tumeur neuroendocrine histologiquement confirmée, bien différenciée (G1 ou G2) sur la base d’un rapport d’anatomopathologie local, non-fonctionnelle, d’origine pancréatique, GI ou thoracique (dont poumon et thymus), à un stade avancé (non résécable ou métastatique),
4. Sans antécédent et sans présence de symptômes liés à un syndrome carcinoïde
5. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie avancée :
Cohorte thoracique (origine poumon et thymus) :
Origine Thymus : au moins un traitement antérieur systémique selon le choix du médecin investigateur
Origine Poumon : au moins un traitement systémique antérieur devant comprendre everolimus
Cohorte GI : au moins deux traitements systémiques antérieurs devant comprendre everolimus. Les traitements systémiques antérieurs peuvent comprendre : les analogues de la somatostatine, la RIV, ou la chimiothérapie
Cohorte TNEp: au moins deux traitements systémiques antérieurs devant comprendre everolimus ou sunitinib. Les traitements antérieurs peuvent comprendre : les analogues de la somatostatine, la RIV, et la chimiothérapie
Note: un traitement antérieur par interféron alpha est autorisé si ce n’est pas le dernier traitement reçu avant l’inclusion dans l’étude
6. Progression radiologique de la maladie documentée, pendant ou après le dernier traitement, et cette progression doit avoir été observée dans les 6 mois qui précèdent le début du traitement de l’étude (c’est-à-dire un maximum de 24 semaines entre la documentation de la progression et l’inclusion dans l’étude)
La maladie doit montrer des signes radiologiques de progression sur la base de scanners réalisés au plus tard dans l’année qui précède.
7. Au moins une lésion mesurable évaluée par scanner et/ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Note : toute lésion soumise à un traitement percutané ou à une radiothérapie ne doit pas être considérée comme mesurable, sauf si cette lésion a clairement progressé depuis cette procédure.
8. Patient présentant un indice de performance ECOG de 0 à 2
9. Patient acceptant de fournir du matériel tumoral collecté suite au diagnostic de la maladie métastatique, nécessaire à l’analyse des biomarqueurs. L’échantillon de tumeur doit être prélevé sur un site métastatique non irradié et de préférence dans les 6 derniers mois mais sans excéder 1 an avant le début du traitement de l’étude.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif dans les 72 heures qui précèdent le début du traitement de l’étude. Une contraception hautement efficace doit être utilisée pendant toute la durée de l’étude.
11. Patient jugé capable de se conformer aux exigences du protocole (traitement et suivi) par le médecin investigateur
12. Patient présentant les résultats de laboratoire suivants à la visite de sélection:
Neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L
Plaquettes ≥ 75 x 109/L
Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
Créatinine < 1.5 mg/dL
Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN
ASAT ≤ 3.0 x LSN, sauf pour les patients avec des métastases hépatiques, ASAT ≤ 5.0 x LSN
ALAT ≤ 3.0 x LSN, sauf pour les patients avec des métastases hépatiques ALAT ≤ 5.0 x LSN |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma, high-grade neuroendocrine carcinoma,
adenocarcinoid, goblet cell carcinoid, large cell neuroendocrine carcinoma and small cell
carcinoma.
2. Pretreatwith interferon as last treatment prior to start of study treatment
3. Prior treatment for study indication
4. Systemic chronic steroid therapy (≥ 10mg/day prednisone or equivalent) or any
immunosuppressive therapy 7 days prior to planned date for first dose of study treatment.
5. Any untreated central nervous system (CNS) lesion.
6. Use of hematopoietic colony-stimulating growth factors (e.g. G-CSF, GM-CSF, M-CSF),
thrombopoietin mimetics or erythroid stimulating agents ≤ 2 weeks prior to the first dose
of study treatment.
7. Malignant disease, other than that being treated in this study.
8. Major surgery, open biopsy, or significant traumatic injury within 2 weeks prior to start of
study treatment.
9. Anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study
10. Radiation therapy within 4 weeks prior to start of study treatment
11. Hepatic intra-arterial embolization within the last 6 months.
12. History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies
13. Impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease, including any of the
following:
14. Active, known or suspected autoimmune disease or a documented history of autoimmune
disease, including ulcerative colitis and Crohn’s disease
15. Active infection requiring systemic antibiotic therapy.
16. Known history of testing positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
17. Patients with active Hepatitis B infection (HBsAg positive) will be excluded.
18. Patients with positive test for hepatitis C ribonucleic acid (HCV RNA)..
19. Any medical condition that would, in the investigator’s judgment, prevent the patient’s
participation in the clinical study due to safety concerns, compliance with clinical study
procedures or interpretation of study results.
20. Use of any live vaccines against infectious diseases within 4 weeks of initiation of study
treatment.
21. Presence of ≥ CTCAE grade 2 toxicity (except alopecia, peripheral neuropathy, and
ototoxicity, which are exclusion criteria if ≥ CTCAE grade 3) due to prior cancer therapy.
22. Not able to understand and to comply with study instructions and requirements.
23. Pregnant or nursing (lactating) women confirmed by a positive hCG laboratory test within
72 hours prior to initiating study treatment. Note: Low levels of hCG may also be
considered a tumor marker, therefore if low hCG levels are detected, another blood sample
at least 4 days later must be taken to assess the kinetics of the increase and transvaginal
ultrasound must be performed to rule out pregnancy.
24. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of
becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception
during dosing and for 150 days after stopping treatment with PDR001. Highly effective
contraception methods include:
a. Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the
patient). Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation
methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception
b. Female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy with or without
hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation at least six weeks before taking
study treatment. In case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of
the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment
c. Male sterilization (at least 6 months prior to screening). The vasectomized male
partner should be the sole partner for that patient
d. Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or placement of
an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS), or other forms of hormonal
contraception that have comparable efficacy (failure rate <1%), for example hormone
vaginal ring or transdermal hormone contraception
Note: In case of use of oral contraception women should have been stable on the same
pill for a minimum of 3 months before taking study treatment.
25. Sexually active males unless they use a condom during intercourse while on treatment and
for 150 days after stopping treatment with PDR001 and should not father a child in this
period. A condom is required to be used by vasectomized men as well during intercourse
in order to prevent delivery of the drug via semen. |
1. Carcinome neuroendocrine peu différencié, carcinome neuroendocrine de haut grade, adénocarcinoïde, carcinoïde à cellules caliciformes, carcinome neuroendocrine à grandes cellules et carcinome à petites cellules.
2. Traitement antérieur par Interféron comme dernier traitement avant le début du traitement de l’étude
3. Traitement antérieur pour l’indication de l’étude
4. Traitement systémique chronique par stéroïdes (≥ 10mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout traitement immunosuppreur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l’étude.
5. Toute lésion du système nerveux central (SNC) non traitée.
6. Prise de facteurs de croissance hématopoïétiques (ex : G-CSF, GM-CSF, M-CSF), analogues de thrombopoïétine, agents stimulants de l’érythropoïèse dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement.
7. Tumeur maligne autre que celle traitée dans l’étude.
8. Chirurgie majeure, biopsie chirurgicale ou blessure traumatique significative dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
9. Nécessité d’une procédure chirurgicale majeure pendant la durée de l’étude
10. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement
11. Embolisation intra-artérielle hépatique dans les 6 derniers mois
12. Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à tout autre anticorps monoclonal
13. Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque significative
14. Maladie autoimmune en cours, connue ou suspectée ou antécédent documenté de maladie autoimmune incluant les rectocolites hémorragiques et la maladie de Crohn
15. Infection en cours nécessitant un traitement antibiotique systémique
16. Antécédent connu de test positif à l’infection par le virus d’Immunodéficience Humaine (VIH)
17. Les patients avec une infection active par le virus de l’hépatite B (Ag HBs positif) seront exclus
18. Patients avec un test de recherche de l’ARN du virus de l’hépatite C positif (ARN-VHC)
19. Toute condition médicale qui empêcherait la participation du patient à l’étude, d’après le jugement du médecin investigateur, pour des raisons de sécurité, respect des procédures liées au protocole ou interprétation des résultats de l’étude
20. Administration de tout vaccin vivant contre une maladie infectieuse dans les 4 semaines qui précèdent l’initiation du traitement
21. Présence d’une toxicité de grade CTCAE ≥ 2 due à un traitement anticancéreux antérieur (à l’exception des alopécies, neuropathies périphériques et ototoxicités qui sont des critères d’exclusion si le grade CTCAE est ≥ 3)
22. Incapacité à se conformer aux instructions et exigences du protocole
23. Femme allaitante ou enceinte confirmé par un dosage positif des taux sanguins d’HCG, dans les 72 heures précédant l’initiation du traitement. Note : de faibles taux d’HCG pourraient également être considérés comme marqueurs de la tumeur, par conséquent si de faibles taux d’HCG sont détectés, un autre prélèvement sanguin sera prélevé au moins 4 jours plus tard pour analyser la cinétique de l’augmentation et une échographie transvaginale sera réalisée pour écarter une grossesse.
24. Les femmes en âge de procréer, les femmes physiologiquement capables d’être enceinte, sauf si elles utilisent une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l’étude et pendant 150 jours après l’arrêt du traitement par PDR001. Ces méthodes incluent :
a. L’abstinence totale. L'abstinence périodique (e.g. méthodes basées sur le calendrier, l'ovulation, la température corporelle ou la phase post-ovulatoire) ainsi que le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
b. La stérilisation féminine (après ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie), l’hystérectomie totale ou la ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. En cas d’ovariectomie seule, le statut reproductif de la femme doit être confirmé par une analyse des taux d’hormones.
c. La stérilisation masculine (au moins 6 mois avant la sélection). Pour les femmes participant à l’étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être leur seul partenaire.
d. L’utilisation de méthodes de contraception orales, implantées ou injectées ou le placement d’un dispositif intra-utérin ou d’un système intra-utérin ou d’autres formes de contraception hormonale qui ont une efficacité comparable (taux d’échec < 1%), comme par exemple l’anneau vaginal ou la contraception hormonale transdermique. Note : En cas d’utilisation d’une contraception orale, les femmes doivent être stabilisées sous la même pilule depuis un minimum de 3 mois
25. Hommes sexuellement actifs, sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels et s’ils ne conçoivent pas d’enfant, pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 150 jours après l’arrêt du traitement . Les hommes vasectomisés doivent utiliser un préservatif au cours des rapports sexuels pour éviter la transmission du médicament via le sperme |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR (confirmed PR and CR)
according to blinded independent
review committee (BIRC) radiological
assessment by RECIST 1.1 |
| Taux de réponse globale, (réponse partielle RP ou réponse complète RC confirmée) d’après l’évaluation radiologique par un comité de revue indépendant en aveugle (BIRC) selon les critères RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Imaging:
Treatment Period: Every 8 weeks counting from Cycle 1 Day 1 for the first 13 cycles and then every 12 weeks from Cycle 13 Day1 thereafter
EOT: If a scan was not conducted within 30 days prior to end of study treatment
Efficacy follow-up: Continue same schedule as during treatment period until BIRC confirmed irRECIST progression
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
DoR by RECIST 1.1 and as per BIRC
Frequency and severity of adverse
events
Other safety data as considered
appropriate
Disease Control Rate (DCR),
Time to Response (TTR),
PFS by RECIST 1.1 and as per BIRC
Immune Response Criteria by
irRECIST and as per BIRC (irORR,irDoR, irTTR, irDCR, irPFS)
1-year and 2-year overall survival
(OS) rate
Changes from baseline in CgA and
NSE
PK parameters (e.g. Ctrough)
Global health status/QOL score of
the EORTC QLQ-C30 and the index
score of the EQ-5D-5L
Antidrug antibodies (ADA)
prevalence at baseline and ADA
incidence on-treatment |
Durée de la réponse (DR) selon les critères RECIST 1.1 d’après le BIRC
Fréquence et sévérité des EI
Autres données de sécurité d’emploi considérées comme appropriées
Taux de contrôle de la maladie (TCM), temps jusqu’à réponse (TRO), survie sans progression (SSP) selon RECIST 1.1 et d’après le BIRC.
Critère de réponse immunitaire selon irRECIST et d’après le BIRC (irTRG, irDR, irTRO, irTMC, irSSP)
Taux de survie globale (SG) à 1 an et 2 ans
Changements de la CgA et NSE depuis la baseline
Paramètres pharmacocinétiques (ex : Ctrough)
Etat de santé général/score de qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30 et score indiciel du questionnaire EQ-5D-5L
Anticorps anti-traitement (AAT) à la baseline et incidence des AAT sous traitement |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Imaging:
Treatment Period: Every 8 weeks counting from C1 D1 for the first 13 cycles and then every 12 weeks from C13 D1 thereafter
EOT: If a scan was not conducted within 30 days prior to end of study treatment
Efficacy f/u: until BIRC confirmed irRECIST progression
PK/IG:
Treatment period:
At D1 of all cycles until C13 and D1 of every 6 cycles thereafter
EOT
30-Day safety f/u
Unscheduled:
At the time of PD based on RECIST 1.1
At the time of PD based on irRECIST
PRO:
Screening
Treatment: Every 8 weeks from C3 D1 for the first 13 cycles and every 12 weeks from C13 D1 thereafter EOT 30-day safety follow-up
Efficacy follow-up: Continue same schedule as during treatment period until BIRC confirmed irRECIST progression
CgA/NSE:
Screening
Treatment: D1 of each cycle
|
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS: ‘end of study’ will be declared after all patients have discontinued study treatment and completed the safety follow-up period regardless of the efficacy follow-up. |
| Dernière visite du dernier patient : "la fin d'étude" sera déclarée lorsque tous les patients auront arrêté le traitement de l'étude et complété la période de suivi de tolérance indépendamment du suivi de l'efficacité |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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