| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced or Metastatic EGFR mutated, "T790M undetectable or unknown" Non Small Cell Lung Cancer (Stage IIIB-IV) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB-IV) EGFR mutato, con mutazione T790M ¿non valutabile o non nota¿ |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced or Metastatic Lung Cancer with undetectable or unknown tyrosin-kinase resistance mutation. |
| Tumore al polmone localmente avanzato o metastatico con mutazione di resistenza agli inibitori delle tirosinchinasi non valutabile o non nota. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the anti-tumor efficacy of osimertinib administered to ¿T790M undetectable or unknown¿ NSCLC patients after an EGFR TKI (1¿line) and a subsequent chemotherapy (2¿line), as measured by objective response rate (ORR). |
| Determinare l¿efficacia anti-tumorale di osimertinib somministrato a pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione T790M ¿non valutabile o non nota¿, dopo trattamento con EGFR TKI (1¿linea) e chemioterapia successiva (2¿linea), misurata tramite valutazione del tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine secondary measures of clinical efficacy of osimertinib administered to ¿T790M undetectable or unknown¿ NSCLC patients after an EGFR TKI (1¿line) and a subsequent chemotherapy (2¿line), including progression-free survival (PFS) and overall survival (OS);
-To assess the safety and tolerability profile of osimertinib |
-Determinare l¿efficacia clinica di osimertinib somministrato in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione T790M ¿non valutabile o non nota¿, dopo trattamento con EGFR TKI (1¿linea) e chemioterapia successiva (2¿linea), misurata tramite misure secondarie di efficacia come sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival) e sopravvivenza globale (overall survival);
-Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilit¿ di osimertinib.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1
Date: 16/05/2016
Title: Exploratory analysis ancillary to the clinical trial: Phase II, Noncomparative, Open label, Multicentre, Study of AZD9291, in Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR mutated, "T790M undetectable or unknown" Non Small Cell Lung Cancer (Stage IIIB-IV) after No immediate Prior EGFR TKI.
Objectives: To analyse the molecular mechanisms involved in the resistance to EGFR-TKIs
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Farmacogenetica
Versione: 1
Data: 16/05/2016
Titolo: Ricerca Traslazionale condotta a latere dello studio clinico: ¿Studio di fase II, non comparativo, in aperto, multicentrico, atto a valutare AZD9291(osimertinib) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB-IV) EGFR mutato, con mutazione T790M ¿non valutabile o non nota¿, dopo una non immediatamente precedente linea terapeutica con EGFR TKI¿.
Obiettivi: Analisi dei meccanismi molecolari coinvolti nella resistenza agli EGFR-TKI.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of signed, written and dated informed consent prior to any study specific procedures
2. Male/female >18 years of age.
3. Patients must have EITHER
• Histologically or cytologically documented NSCLC who present with Stage IIIB/Stage IV disease (according to Version 7of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology [IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology]), OR
• Recurrent or progressive disease following multimodal therapy (radiation therapy, surgical resection, or definitive chemoradiation therapy for locally advanced disease).
4. Documented EGFR mutations which are known to be related with susceptibility to EGFR-TKIs (including G719X, exon 19 deletion, L858R, and L861Q).
5. Disease progression or recurrence after both a first line TKI and a subsequent chemotherapy regimen. All cytotoxic agents approved for the treatment of NSCLC are permitted, alone or in combination.
6. Inaccessible tumour for biopsy, medical contraindications to biopsy procedures, declined tumor biopsy at the time of disease progression, insufficent tumor tissue for T790M mutation testing or inconclusive testing result by local or central methods (Definition of T790M undetectable or unknown).
7. Absence of EGFR T790M resistance mutation on tumour sample if a biopsy was performed at the time of progression to EGFR TKI.
8. Measurable disease, at least 1 lesion, not previously irradiated, which can be accurately measured at baseline as =10 mm in the longest diameter (except lymph nodes that must have short axis =15 mm) with CT or MRI and which is suitable for accurate repeated measurements per RECIST v1.1 guidelines.
9. ECG recording at baseline showing absence of any cardiac abnormality as per exclusion criterion #10
10. World Health Organization (WHO) performance status 0-2.
11. Patients must have a life expectancy = 12 weeks.
12. Females patients of childbearing potential must be using adequate contraceptive measures from the time of screening until 3 months after discontinuing AZD9291, should not be breast feeding and must have a negative pregnancy test prior to start of dosing if of child-bearing potential or must have evidence of non-child-bearing potential by fulfilling one of the following criteria at screening:
• Post-menopausal defined as aged more than 50 years and amenorrheic for at least 12 months following cessation of all exogenous hormonal treatments
• Women under 50 years old would be consider postmenopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and with LH and FSH levels in the post-menopausal range for the institution
• Documentation of irreversible surgical sterilisation by hysterectomy, bilateral oophorectomy or bilateral salpingectomy but not tubal ligation.
Acceptable methods of contraception include total and true sexual abstinence, tubal ligation, intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system (IUS), and vasectomized partner. All hormonal methods of contraception should be used in combination with the use of a condom by their male sexual partner for intercourse.
13. Male patients should be willing to use barrier contraception, during the trial and for a washout period of 4 months. Patients should not father a child for 6 months after completion of AZD9291 treatment. Patients should refrain from donating sperm from the start of dosing until 6 months after discontinuing AZD9291 treatment. If male patients wish to father children they should be advised to arrange for freezing of sperm samples prior to the start of AZD9291treatment.
14. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
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1. Sottoscrizione del consenso informato scritto prima dell’inizio dele procedure specifiche dello studio.
2. Uomini/donne di età >18 anni.
3. Diagnosi istologica o citologica di NSCLC in stadio IIIB/IV (secondo la versione 7 dell’International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology [IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology]), o malattia ricorrente o in progressione dopo terapia multimodale (terapia radiante, resezione chirurgica, or terapia chemio-radiante definitiva per patologia localmente avanzata).
4. Mutazioni EGFR documentate, note per essere correlate con la sensibilità agli EGFR-TKI (incluse G719X, delezione dell’esone 19, L858R e L861Q).
5. Progressione o ricaduta di malattia dopo prima linea con TKI e successivo regime chemioterapico. Tutti i chemioterapici approvati per il trattamento del NSCLC, da soli o in associazione, sono consentiti.
6. Mutazione T790M non valutabile o non nota, intesa come inaccessibilità del tumore per la biopsia, controindicazione medica all’esecuzione delle procedure bioptiche, rifiuto del paziente di eseguire un prelievo bioptico al momento della progressione di malattia, tessuto tumorale insufficiente per l’esecuzione del test per la mutazione T790M o risultato non conlclusivo con metodi locali o centralizzati
7. Assenza di mutazione di resistanza T790M dell’EGFR sul campione tumorale nel caso sia stata eseguita una biopsia al momento della progressione durante il trattamento con EGFR TKI.
8. Malattia misurabile, almeno 1 lesione non precedentemente irradiata di almeno 10 mm di diametro maggiore (eccetto i linfonodi che devono avere l’asse corto di almento 15 mm) che possa essere accuratamente misurata al basale con TC o RM e valutabile secondo i criteri RECIST v1.1.
9. assenza di anomalie all’ECG al basale come riportato nel criterio di esclusione #10.
10. performance status di 0-2 valutato secondo i criteri
dell’organizzazione mondiale della sanità (OMS).
11. Aspettativa di vita = 12 settimane.
12. Donne in età fertile che adottino misure contraccettive adeguate dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l’interruzione di AZD9291, non in allattamento e con test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento o donne non fertili secondo uno dei seguenti criteri:
• post-menopausa definita come età superiore ai 50 anni e amenorrea di almeno 12 mesi successiva alla conclusione di tutti i trattamenti ormonali esogeni;
• età inferiore ai 50 anni ed amenorrea di 12 mesi o più successiva alla conclusione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH-FSH nel range post-menopausale;
• documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile con isterectomia, ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
Metodi contraccettivi accettati includono astinenza totale e vera, legatura delle tube, dispositivo intra-uterino, con o senza rilascio ormonale, e vasectomia del partner. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in associazione all’uso di un profilattico da parte del partner maschile per il rapport durante il rapporto sessuale.
13. I pazienti maschi dovrebbero usare metodi contraccettivi di barriera, durante lo studio e per un periodo di wash-out di 4 mesi.
I pazienti non dovrebbero avere rapporti a rischio per 6 mesi dopo il completamento del trattamento con AZD9291. I pazienti non dovrebbero donare sperma dall’inizio del trattamento fino a 6 mesi dopo il completamento del trattamento con AZD9291. In caso i pazienti volessero avere figli si consiglia di congelare campioni di sperma prima di iniziare la terapia.
14. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per l’intera durata dello studio incluso presentarsi alle visite programmate ed eseguire gli esami inclusi quelli di follow-up. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both sponsor staff and/or staff at the study site)
Previous treatment with AZD9291
Detection of T790M mutation in tissue or blood (liquid biopsy)
Primary resistance to previous TKI therapy defined as progression disease at the first radiologic tumour assessment
Receipt of the last dose of chemotherapy within 21 days of the first administration of study drug
Patients currently receiving (or unable to stop use prior to receiving the first dose of study treatment) medications or herbal supplements known to be potent inhibitors of CYP3A4 (at least 1 week prior) and potent inducers of CYP3A4 (at least 3 week prior). All patients must try to avoid concomitant use of any medications, herbal supplements and/or ingestion of foods with known inducer/inhibitory effects on CYP3A4
Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardise compliance with the protocol, or active infection including hepatitis B,hepatitis C and human immunodeficiency virus (HIV). Screening for chronic conditions is not required
Symptomatic, not yet treated with surgery and/or radiation CNS metastases neurologically unstable.Patients with previously diagnosed and treated CNS metastases or spinal cord compression may be considered if they have evidence of clinically stable disease (no steroid therapy or steroid dose being tapered) for at least 14 days
Past medical history of ILD,drug-induced ILD,radiation pneumonitis requiring steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD
Any of the following cardiac criteria:
Mean resting corrected QT interval (QTcF) > 470 ms using Fredericia’s formula
Any clinically important abnormalities in rhythm,conduction or morphology of resting ECG (e.g.,complete left bundle branch block, third degree heart block,second degree heart block)
Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events
Any unresolved toxicities from prior therapy greater than CTCAE grade 1 at the time of starting study treatment with the exception of alopecia and grade 2, prior platinum-therapy related neuropathy.
History of any other malignancy (other than curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer, superficial bladder tumors Ta [non invasive tumor] and TIS [carcinoma in situ]) unless it has been definitively treated with no on-going therapy or evidence of relapse or recurrence within the past 3 years.
Inadequate bone marrow reserve or organ function as demonstrated by any of the laboratory values
Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases,inability to swallow the formulated product or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of AZD9291
History of hypersensitivity to excipients of AZD9291 or to drugs with a similar chemical structure or class to AZD9291
Females of childbearing potential (those who are not surgically sterilized or postmenopausal for at least 1 year) will be excluded from participation in the study if they meet any one of the following conditions:are currently pregnant or
have a positive result on the urine pregnancy test at the Baseline Visit or
intend to become pregnant during the study treatment period or
Males not willing to use barrier methods of contraception, during the study and for a period of wash-out of 4 months and to follow any other indications described by the inclusion criterion |
Coinvolgimento nella programmazione e/o conduzione dello studio
Trattamento precedente con AZD9291
Presenza di mutazione T790M in tessuto o sangue (biopsia liquida)
Resistenza primaria a precedenti trattamenti con TKI definita come progressione di malattia alla prima valutazione radiologica.
Ultima dose di chemioterapia nei 21 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale
Pazienti in trattamento (o incapaci di interrompere il trattamento prima di iniziare il farmaco in studio) con farmaci o erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima). Tutti i pazienti devono provare ad evitare l’uso di farmaci concomitanti, erbe e/o cibi con effetti noti di induzione/inibizione del CYP3A4
Evidenza di patologie sistemiche gravi o non controllate, incluse ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che secondo il parere dello sperimentatore non consentono la partecipazione allo studio o potrebbero compromettere la compliance del paziente, o infezioni attive incluse epatite B, epatite C e infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesta l’esecuzione di uno screening per patologie croniche
Metastasi sintomatiche del SNC non ancora trattate con chirurgia e/o terapia radiante, neurologicamente instabili. Pazienti con metastasi del SNC precedentemente diagnosticate e trattate o con compressione del midollo spinale possono essere considerati se presentano malattia clinicamente stabile (non in trattamento con steroidi o steroidi con dosaggio in riduzione) per almeno 14 giorni
Storia di patologia interstiziale polmonare (ILD), ILD farmaco-indotta, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi, o qualsiasi altra evidenza di ILD clinicamente attiva
Uno dei seguenti criteri cardiaci:intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 ms usando la formula di Fredericia;qualunque anomalia clinicamente rilevante del ritmo, della conduzione o della morfologia dell’ECG a riposo (per esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo o secondo grado);qualunque fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di artimie
Qualunque tossicità causata da una precedente terapia di grado superiore all’1 secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), non risolta al momento dell’inizio del trattamento con eccezione di alopecia e neuropatia platino-correlata di grado 2
Storia di altra neoplasia (se non carcinoma cervicale in situ trattato, carcinoma cutaneo non-melanoma, tumore della vescica superficiale Ta [tumore non-invasivo] e TIS [carcinoma in situ]) a meno che non sia stata definitivamente trattata e non sia in corso una terapia o evidenza di ricaduta o ricorrenza negli ultimi 3 anni
Riserva midollare o funzione d’organo inadeguata come dimostrato dai valori di laboratorio
Nausea e vomito refrattari, patologia gastrointestinale cronica, inabilità a deglutire il prodotto o precedente resezione intestinale significativa che potrebbe precludere un adeguato assorbimento di AZD9291
Storia di ipersensibilità agli eccipienti di AZD9291 o farmaci con struttura chimica simile o classe
Le donne potenzialmente in età fertile (coloro che non sono sterilizzate chirurgicamente o in post-menopausa da almeno 1 anno) saranno escluse dalla partecipazione allo studio se soddisfano una delle seguenti condizioni:sono attualmente in stato di gravidanza o;hanno un risultato positivo del test di gravidanza urinario alla visita basale
Pazienti maschi non disposti ad utilizzare metodi contraccettivi di barriera, durante lo studio e per un periodo di wash-out di 4 mesi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate ORR |
| Tasso di risposta obiettiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective response will be assessed for single patient during visits planned every 6 weeks (± 7 days) starting from the date of the first administration of study drug until objective disease progression according to RECIST version 1.1 |
| La risposta obiettiva di ogni paziente verrà valutata durante le visite programmate ogni 6 settimane (± 7 giorni) dall'inizio del trattamento fino alla progressione di malattia secondo i criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) ; Adverse events/serious adverse events (AEs/SAEs); Vital signs and collection of clinical chemistry/haematology parameters; Mutational analysis of a panel of genes involved in resistance to EGFR-TKIs |
| Sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale ; Eventi avversi/eventi avversi gravi; Variazioni nei parametri vitali ed esami di laboratorio (chimica/ematologici); Analisi mutazionale dei geni coinvolti nella resistenza ai TKI. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patient survival will be evaluated throughout the study period.; Drug safety will be evaluated throughout the study period; Clinical assessments and laboratory tests will be performed during planned visits and during additional visits if considered necessary by the investigator.; Visit 1, Visit 2 and then on the end of treatment visit |
| La sopravvivenza del paziente verr¿ valutata per tutta la durata dello studio.; La sicurezza del farmaco verr¿ valutata per tutta la durata dello studio; Le valutazioni cliniche e gli esami di laboratorio saranno eseguite ad ogni visita programmata e durante visite aggiuntive se ritenute necessarie dallo sperimentatore.; Visita 1, visita 2 e visita di fine studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study completion date is the date that the final subject is examined or receives an intervention. |
| La data di conclusione dello studio ¿ quella in cui l'ultimo paziente viene valutato o riceve un intervento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 73 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 73 |
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