| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific type of lung cancer called "Non-Small Cell Lung Cancer" |
| Un tumor especifico de cancer llamado "cáncer de pulmón no microcítico" |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the overall response rate (ORR) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone. |
| Comparar la tasa de respuesta global (ORR, overall response rate) en sujetos tratados con daratumumab en combinación con atezolizumab frente a atezolizumab solo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety of the combination of daratumumab and atezolizumab
- To compare the duration of response (DoR) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To compare the clinical benefit rate (CBR) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To compare progression-free survival (PFS) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To compare overall survival (OS) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To evaluate the pharmacokinetic and immunogenicity profile of daratumumab when given in combination with atezolizumab
- To evaluate the pharmacokinetic and immunogenicity profile of atezolizumab when given in combination with daratumumab |
- Evaluar la seguridad de la combinación de daratumumab y atezolizumab
- Comparar la duración de la respuesta (DoR, duration of response) en sujetos tratados con daratumumab en combinación con atezolizumab frente a atezolizumab solo
- Comparar la tasa de beneficio clínico (CBR, clinical benefit rate) en sujetos tratados con daratumumab en combinación con atezolizumab frente a atezolizumab solo
- Comparar la supervivencia sin progresión (PFS, progression-free survival) en sujetos tratados con daratumumab en combinación con atezolizumab frente a atezolizumab solo
- Comparar la supervivencia global (OS, overall survival) en sujetos tratados con daratumumab en combinación con atezolizumab frente a atezolizumab solo
- Evaluar el perfil farmacocinético y la capacidad inmunógena del daratumumab en su administración en combinación con atezolizumab
- Evaluar el perfil farmacocinético y la capacidad inmunógena del atezolizumab en su administración en combinación con daratumumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥18 years of age
2. ECOG performance status of 0 or 1.
3. Have histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic NSCLC (Stage IIIb or IV).
4. Measurable disease, as defined by RECIST v1.1.
5. Known PD-L1 tumor status as determined by an IHC assay performed by the central laboratory on tissue obtained at Screening.
6. Specific laboratory results obtained within 14 days prior to first administration of study drug.
7. A woman of childbearing potential must have a negative highly sensitive serum (b-human chorionic gonadotropin [b-hCG]) at Screening within 14 days prior to study drug administration.
8. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subject participating in clinical studies.
9. During the study and for a minimum of approximately 3 months after the last dose of daratumumab or 5 months after the last dose of atezolizumab, in addition to the highly effective method of contraception, a man
- who is sexually active with a woman of childbearing potential must agree to use a barrier method of contraception (eg, condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository)
- who is sexually active with a woman who is pregnant must use a condom
- must agree not to donate sperm.
10. Willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
11. Must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study. |
1. Edad >=18 años.
2. Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
3. Cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente (estadio IIIb o IV).
4. Enfermedad medible según la definición de los RECIST v1.1.
5. Situación tumoral en cuanto a PD-L1 conocida mediante análisis inmunohistoquímico realizado en el laboratorio central con tejido obtenido en la selección.
6. Resultados requeridos de los análisis de laboratorio obtenidos en el plazo de los 14 días previos a la primera administración del fármaco del estudio.
7. En el caso de las mujeres potencialmente fértiles, resultado negativo de una prueba ultrasensible de embarazo en suero (betagonadotropina coriónica humana [b-hCG]) en la selección, realizada en el plazo de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio.
8. Cumplimiento de los requisitos de anticoncepción por los hombres y las mujeres, en conformidad con la normativa local sobre uso de métodos anticonceptivos por los sujetos participantes en ensayos clínicos.
9. Durante el estudio y como mínimo hasta aproximadamente 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, además de utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia, los hombres
- que mantengan relaciones sexuales con mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo con espermicida en espuma, gel, película, crema u óvulo).
- que mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas deben utilizar preservativo.
- deben comprometerse a no donar semen.
10. Voluntad y capacidad de respetar las prohibiciones y restricciones especificadas en el protocolo.
11. Firma del documento de consentimiento informado para indicar que el sujeto comprende la finalidad del estudio y los procedimientos que este exige y que está dispuesto a participar en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received any of the following prescribed medications or therapies in the past:
- Anti-CD38 therapy, including daratumumab
- CD137 agonists, immune checkpoint inhibitors including but not limited to anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapies
2. Received any of the following prescribed medications or therapies within the specified period:
- Approved anti-cancer therapy, including chemotherapy, within 3 weeks prior to initiation of study treatment.
- Other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent within 28 days or 5 half-lives of the investigational agent (whichever is longer) to enrollment.
- Use of systemic corticosteroids ≤2 weeks before Cycle 1 Day 1.
- Use of systemic corticosteroids ≤10 mg/day prednisone equivalent, or acute use of higher equivalent doses may be allowed with Medical Monitor approval.
3. Has any of the following conditions:
- Active or untreated CNS metastases as determined by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during Screening and prior radiographic assessments.
- Leptomeningeal disease or spinal cord compression not definitively treated with surgery or radiation
- Uncontrolled tumor-related pain
4. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently); indwelling catheters are allowed.
5. Malignancies other than NSCLC within 2 years prior to randomization, with the exception of carcinoma in situ of the cervix or breast, basal or squamous-cell skin cancer, or other malignancy that in the opinion of the investigator and Sponsor’s Medical Monitor is considered cured with a minimal risk of recurrence within 5 years.
6. History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis.
7. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (eg, bronchiolitis obliterans), druginduced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan; history of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
8. Known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. Note that FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 <50% of predicted normal.
9. Known to be seropositive for human immunodeficiency virus (HIV)
10. Active hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg] or antibodies to hepatitis B surface and core antigens [anti-HBs and anti-HBc, respectively]) or hepatitis C (anti-HCV antibody positive or HCV-RNA quantitation positive).
11. Severe infections (including active tuberculosis) within 1 week prior to initiation of study treatment, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
12. Screening QTc interval >470 ms.
13. Clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy.
14. Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant.
15. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before first study agent administration.
16. Women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study or within at least 3 months after last dose of daratumumab or 5 months after the last dose of atezolizumab; men who intend to father a child during the study or within at least 3 months after the last dose of daratumumab or 5 months after the last dose of atezolizumab.
17. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins.
18. Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the daratumumab or atezolizumab formulation.
19. Any other concurrent medical or psychiatric condition, diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the subject at high risk from treatment complications. |
1. Haber recibido alguna vez cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos:
- Tto anti-CD38, incluido el daratumumab
- Tto con agonistas de CD137, inhibidores de los puntos de control inmunitario, tales como, anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
2. Haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos o ttos en el periodo señalado:
- Ttos antineoplásicos aprobados, incluida quimioterapia, en el plazo de las 3 semanas previas al inicio del tto del estudio.
- Otro producto en investigación o participación en otro ensayo con intención terapéutica en el plazo de los 28 días o 5 semividas de dicho producto en investigación (eligiéndose el mayor de estos plazos) anteriores a la inclusión.
- Corticosteroides sistémicos ≤2 semanas antes del día 1 del ciclo 1.
- Con la aprobación del monitor médico, se podrá permitir el uso de corticosteroides sistémicos en dosis equivalentes a ≤10 mg/día de prednisona, o su uso en ttos cortos con dosis mayores.
3. Presencia de cualquiera de los procesos siguientes:
- Metástasis en el SNC activas o no tratadas, a juzgar por los estudios de TC o RM realizados durante la selección y las evaluaciones radiológicas previas.
- Enfermedad leptomeníngea o compresión de médula espinal no sometida a tto definitivo mediante cirugía o radioterapia.
- Dolor de origen tumoral no controlado.
4. Derrame plural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que precisen drenajes repetidos (una vez al mes o más frecuentes); se permiten los catéteres permanentes.
5. Neoplasias malignas distintas del CPNM en el plazo de los 2 años previos a la aleatorización, excepto el carcinoma in situ de cuello uterino o mama, el cáncer cutáneo basocelular o espinocelular, u otra neoplasia maligna que se considere curada y de mínimo riesgo de recidiva en un plazo de 5 años, a juicio del investigador y el monitor médico del promotor.
6. Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias, tales como, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, LES, AR, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada a síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis medicamentosa, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de la selección; se permiten los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo irradiado (fibrosis).
8. Diagnóstico de EPOC con un volumen respiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) <50% del valor normal predicho. Téngase en cuenta que se requiere determinar el FEV1 en los sujetos con sospecha de EPOC y que deberá excluirse al sujeto si presenta un resultado de FEV1 <50% del valor normal predicho.
9. Seropositividad del VIH.
10. Hepatitis B activa o hepatitis C
11. Infecciones graves (incluida la tuberculosis activa) en el plazo de 1 semana antes del inicio del tto del estudio, tales como, entre otros casos, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
12. Intervalo QTc >470 ms en la selección.
13. Cardiopatía de importancia clínica, como angina inestable, infarto de miocardio agudo en el plazo de los 6 meses anteriores al primer día de administración del fármaco del estudio, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association y arritmia que requiera tratamiento.
14. Antecedentes de alotraplante de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
15. Administración de vacunas de microorganismos vivos atenuados en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
16. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio o hasta 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 5 meses después de la última dosis de atezolizumab; hombres que tengan intención procrear durante el estudio o hasta 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
17. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
18. Hipersensibilidad o alergia conocidas a biofármacos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de daratumumab o atezolizumab.
19. Cualquier otro proceso o enfermedad médica o psiquiátrica o disfunción metabólica concomitante, o sospecha fundada —según los hallazgos de la exploración física o los resultados de los análisis clínicos— de enfermedad o proceso que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda influir en la interpretación de los resultados del estudio o que conlleve para el sujeto gran riesgo de complicaciones del tto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is ORR: the proportion of subjects with a partial response (PR) or complete response (CR) as defined by RECIST v1.1 response criteria |
El criterio principal de valoración es la tasa de respuesta global: porcentaje de sujetos con respuesta parcial (PR, partial response) o respuesta completa (CR, complete response) según los criterios de
respuesta RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Durante todo el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Incidence of adverse events
- DoR: the duration from the date of the initial documentation of a response to the date of the first objectively documented evidence of recurrence or progressive disease or death, whichever status is recorded first.
- CBR: the proportion of subjects who achieve disease control (CR, PR, or SD with duration of at least 16 weeks).
- PFS: the duration from the date of randomization to the date of objectively documented progression or death due to any cause, whichever status is recorded first.
- OS: the duration from the date of randomization to the date of death due to any cause.
- Serum daratumumab concentration (Cmin, Cmax) and incidence of anti-daratumumab antibodies
- Serum atezolizumab concentration (Cmin, Cmax) and incidence of anti-atezolizumab antibodies |
- Incidencia de acontecimientos adversos
- Duración de la respuesta: tiempo que transcurre desde la fecha en la que se documenta por primera vez una respuesta hasta la fecha en que se documenta de manera objetiva el primer signo de recidiva
o enfermedad progresiva o hasta la fecha de la muerte, eligiéndose entre estas circunstancias la que se registre en primer lugar.
- Tasa de beneficio clínico: porcentaje de sujetos que alcanzan el control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable [SD, stable disease] durante al menos 16 semanas).
- Supervivencia sin progresión: tiempo que transcurre desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en que se documenta de forma objetiva la progresión o hasta la fecha de la muerte por cualquier
causa, eligiéndose entre estas dos circunstancias la que se registre en primer lugar.
- Supervivencia global: tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
- Concentraciones séricas de daratumumab (Cmin, Cmax) e incidencia de anticuerpos anti-daratumumab
- Concentraciones séricas de atezolizumab (Cmin, Cmax) e incidencia de anticuerpos anti-atezolizumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Durante todo el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Satefy run-in cohort to assess safety/tolerability of atezolizumab administered with daratumumab |
| Preinclusión de seguridad para medir seguridad/tolerabilidad de atezolizumab administrada con daratu |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit. |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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