| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) avancé ou métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific type of lung cancer called "Non-Small Cell Lung Cancer" |
| Un type spécifique de cancer du poumon appelé "cancer bronchique non à petites cellules " |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the overall response rate (ORR) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone. |
| Comparer le taux de réponse globale (TRG) observé chez les patients traités par daratumumab en association à l’atézolizumab, par rapport à celui observé sous atézolizumab seul. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety of the combination of daratumumab and atezolizumab
- To compare the duration of response (DoR) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To compare the clinical benefit rate (CBR) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To compare progression-free survival (PFS) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To compare overall survival (OS) in subjects treated with daratumumab in combination with atezolizumab versus atezolizumab alone
- To evaluate the pharmacokinetic and immunogenicity profile of daratumumab when given in combination with atezolizumab
- To evaluate the pharmacokinetic and immunogenicity profile of atezolizumab when given in combination with daratumumab |
-Évaluer la tolérance de l’association du daratumumab et de l’atézolizumab
-Comparer la durée de la réponse (DdR) observée chez les patients traités par daratumumab en association à l’atézolizumab, par rapport à celle observée sous atézolizumab seul
-Comparer le taux de bénéfice clinique observé chez les patients traités par daratumumab en association à l’atézolizumab, par rapport à celui observé sous atézolizumab seul
-Comparer la survie sans progression observée chez les patients traités par daratumumab en association à l’atézolizumab, par rapport à celui observé sous atézolizumab seul
-Comparer la survie globale observée chez les patients traités par daratumumab en association à l’atézolizumab, par rapport à celui observé sous atézolizumab seul
-Évaluer la pharmacocinétique et le profil d’immunogénicité du daratumumab administré en association à l’atézolizumab
-Évaluer la pharmacocinétique et le profil d’immunogénicité de l’atézolizumab administré en association au daratumumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥18 years of age
2. ECOG performance status of 0 or 1.
3. Have histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic NSCLC (Stage IIIb or IV).
4. Measurable disease, as defined by RECIST v1.1.
5. Known PD-L1 tumor status as determined by an IHC assay performed by the central laboratory on tissue obtained at Screening.
6. Specific laboratory results obtained within 14 days prior to first administration of study drug.
7. A woman of childbearing potential must have a negative highly sensitive serum (b-human chorionic gonadotropin [b-hCG]) at Screening within 14 days prior to study drug administration.
8. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subject participating in clinical studies.
9. During the study and for a minimum of approximately 3 months after the last dose of daratumumab or 5 months after the last dose of atezolizumab, in addition to the highly effective method of contraception, a man
- who is sexually active with a woman of childbearing potential must agree to use a barrier method of contraception (eg, condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository)
- who is sexually active with a woman who is pregnant must use a condom
- must agree not to donate sperm.
10. Willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
11. Must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study. |
1. Adultes âgés d’au moins 18 ans.
2. Indice de performances ECOG de 0 ou 1.
3. Présence d’un CBNPC avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (Stade IIIb ou IV).
4. Maladie mesurable, selon la définition des critères RECIST v1.1.
5. Statut tumoral PD-L1 connu, d’après la détermination effectuée par le laboratoire central avec une analyse IHC sur un échantillon tissulaire prélevé à la sélection.
6. Résultats des analyses biologiques suivantes, obtenus dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l’étude.
7. Une femme en âge de procréer doit avoir un résultat négatif de test sérique de grossesse hautement sensible (gonadotrophine chorionique humaine [hCG, human chorionic gonadotropin]) à la sélection dans les 14 jours précédant l’administration du médicament à l’étude.
8. L’utilisation d’une contraception par les hommes ou les femmes doit être compatible avec les réglementations locales en vigueur concernant l’utilisation de moyens de contraception chez les sujets participant à une étude clinique.
9. Pendant l’étude et pendant un minimum d’environ 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab, en plus du moyen de contraception hautement efficace, un home
- sexuellement actif dont la partenaire est en âge de procréer doit accepter d’utiliser une méthode barrière de contraception (par exemple, préservatif avec gel/mousse/film/crème/ovule spermicide)
- sexuellement actif dont la partenaire est enceinte doit utiliser un préservatif
- doit accepter de ne pas faire de don de sperme.
10. Volonté et capacité à respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole
11. Signature d’un formulaire de consentement éclairé (FCE) indiquant que le patient/la patiente comprend l’objectif de l’étude et les procédures requises pour l’étude, et accepte d’y participer. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received any of the following prescribed medications or therapies in the past:
- Anti-CD38 therapy, including daratumumab
- CD137 agonists, immune checkpoint inhibitors including but not limited to anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapies
2. Received any of the following prescribed medications or therapies within the specified period:
- Approved anti-cancer therapy, including chemotherapy, within 3 weeks prior to initiation of study treatment.
- Other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent within 28 days or 5 half-lives of the investigational agent (whichever is longer) to enrollment.
- Use of systemic corticosteroids ≤2 weeks before Cycle 1 Day 1.
- Use of systemic corticosteroids ≤10 mg/day prednisone equivalent, or acute use of higher equivalent doses may be allowed with Medical Monitor approval.
3. Has any of the following conditions:
- Active or untreated CNS metastases as determined by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during Screening and prior radiographic assessments.
- Leptomeningeal disease or spinal cord compression not definitively treated with surgery or radiation
- Uncontrolled tumor-related pain
4. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently); indwelling catheters are allowed.
5. Malignancies other than NSCLC within 2 years prior to randomization, with the exception of carcinoma in situ of the cervix or breast, basal or squamous-cell skin cancer, or other malignancy that in the opinion of the investigator and Sponsor’s Medical Monitor is considered cured with a minimal risk of recurrence within 5 years.
6. History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis.
7. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (eg, bronchiolitis obliterans), druginduced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan; history of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
8. Known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. Note that FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 <50% of predicted normal.
9. Known to be seropositive for human immunodeficiency virus (HIV)
10. Active hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg] or antibodies to hepatitis B surface and core antigens [anti-HBs and anti-HBc, respectively]) or hepatitis C (anti-HCV antibody positive or HCV-RNA quantitation positive).
11. Severe infections (including active tuberculosis) within 1 week prior to initiation of study treatment, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
12. Screening QTc interval >470 ms.
13. Clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy.
14. Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant.
15. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before first study agent administration.
16. Women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study or within at least 3 months after last dose of daratumumab or 5 months after the last dose of atezolizumab; men who intend to father a child during the study or within at least 3 months after the last dose of daratumumab or 5 months after the last dose of atezolizumab.
17. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins.
18. Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the daratumumab or atezolizumab formulation.
19. Any other concurrent medical or psychiatric condition, diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the subject at high risk from treatment complications. |
| 1.Médicaments ou traitements suivants prescrits précédemment dans les antécédents:Traitement par anti-CD38, y compris daratumumab; Agonistes CD137, inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, y compris notamment traitements par anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 2.Médicaments ou traitements suivants prescrits précédemment pendant la période spécifiée:Traitement anticancéreux approuvé,y compris chimiothérapie,dans les 3 semaines précédant l’instauration du traitement à l’étude;Administration d’un autre agent à l’étude ou participation à une autre étude clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours ou les 5 demi-vies de l’agent à l’étude (selon la période la plus longue) avant le recrutement;Corticothérapie systémique ≤ 2 semaines avant le Jour 1 du Cycle 1; Une corticothérapie systémique à une dose ≤ 10 mg/jour d’équivalent de prednisone ou une utilisation aiguë de doses équivalentes plus élevées peuvent être autorisées avec l’approbation du moniteur médical 3.Présence d’une des pathologies suivantes:Métastases actives ou non traitées du SNC,mises en évidence sur la tomodensitométrie (TDM) ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) effectuées pendant la sélection ou sur les examens radiographiques antérieurs;Atteinte leptoméningée ou compression médullaire non traitées définitivement par chirurgie ou radiothérapie;Douleur non contrôlée liée à la tumeur 4.Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des ponctions répétées (mensuelles ou plus fréquentes);les cathéters à demeure sont autorisés 5.Cancers autres que le CBNPC dans les 2 ans avant la randomisation, sauf carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein, épithélioma malpighien spinocellulaire ou carcinome basocellulaire de la peau, ou tout autre cancer considéré comme guéri par l’investigateur et le moniteur médical du promoteur, avec un risque minime de récidive dans les 5 ans 6.Antécédents de maladie auto-immune, y compris notamment :myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite 7.Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonie médicamenteuse, pneumonie idiopathique ou signes de pneumonie active sur la TDM thoracique de la sélection;les antécédents de pneumonie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés 8.Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec volume expiratoire maximum seconde (VEMS) < 50 % de la valeur normale prédite. Il convient de noter que la mesure du VEMS est exigée chez les patients présentant une suspicion de BPCO,qui devront être exclus si le VEMS est < 50 % de la valeur normale predate 9.Séropositivité connue au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) 10.Hépatite B active ou hépatite C active 11.Infections sévères dans la semaine précédant l’instauration du traitement à l’étude, y compris notamment une hospitalisation pour des complications d’infection, bactériémie ou pneumonie severe 12.Intervalle QTc > 470 ms à la selection 13.Cardiopathie cliniquement significative incluant un angor instable, un infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le Jour 1 de l’administration du médicament à l’étude, insuffisance cardiaque congestive de Classe III ou IV NYHA et arythmie nécessitant un traitement 14.Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d’organe solide 15.Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l’étude 16.Pour les femmes: grossesse ou allaitement en cours ou prévision de grossesse pendant l’étude ou dans une période d’au moins 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab ; pour les hommes: intention d’engendrer un enfant pendant l’étude ou dans une période d’au moins 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab 17.Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques sévère ou de toute autre réaction d’hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion 18.Hypersensibilité ou allergie connue à des produits biopharmaceutiques produits sur cellules d’ovaire de hamster chinois ou à tout autre composant de la formulation du daratumumab ou de l’atézolizumab 19.Toute autre pathologie médicale ou psychiatrique concomitante, maladie, trouble métabolique, anomalie de l’examen clinique ou des analyses biologiques permettant de suspecter raisonnablement la présence d’une maladie ou d’une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament à l’étude ou pouvant interférer sur l’interprétation des résultats ou augmenter beaucoup le risque de complications liées au traitement |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is ORR: the proportion of subjects with a partial response (PR) or complete response (CR) as defined by RECIST v1.1 response criteria |
| Le critère d’évaluation principal est le TRO : la proportion de patients ayant une réponse partielle (RP) ou complète (RC) selon les définitions des critères de réponse RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Tout au long de l'étude. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Incidence of adverse events
- DoR: the duration from the date of the initial documentation of a response to the date of the first objectively documented evidence of recurrence or progressive disease or death, whichever status is recorded first.
- CBR: the proportion of subjects who achieve disease control (CR, PR, or SD with duration of at least 16 weeks).
- PFS: the duration from the date of randomization to the date of objectively documented progression or death due to any cause, whichever status is recorded first.
- OS: the duration from the date of randomization to the date of death due to any cause.
- Serum daratumumab concentration (Cmin, Cmax) and incidence of anti-daratumumab antibodies
- Serum atezolizumab concentration (Cmin, Cmax) and incidence of anti-atezolizumab antibodies |
- Incidence des événements indésirables
- DdR : intervalle de temps entre la date de la documentation initiale d’une réponse et la date de la première preuve documentée objectivement de récidive ou de progression de la maladie ou de décès, selon l’événement enregistré en premier.
- TBC : proportion de patients parvenant à un contrôle de la maladie (RC, RP ou MS avec une durée d’au moins 16 semaines).
- SSP : intervalle de temps entre la date de la randomisation et la date de la progression de la maladie documentée objectivement ou du décès, de n’importe quelle cause, selon l’événement enregistré en premier.
- SG : intervalle de temps entre la date de la randomisation et la date du décès, de n’importe quelle cause.
- Concentration sérique de daratumumab (Cmin, Cmax) et incidence des anticorps anti-daratumumab
- Concentration sérique d’atézolizumab (Cmin, Cmax) et incidence des anticorps anti-atézolizumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Tout au long de l'étude. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Satefy run-in cohort to assess safety/tolerability of atezolizumab administered with daratumumab |
| Cohorte préliminaire pour déterminer tolérance et sécurité de l’atézolizumab avec le daratumumab |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit. |
| Dernière visite du dernier patient. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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