| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Malignancies |
| Malignidades avanzadas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Cancer |
| Cáncer avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10048683 |
| E.1.2 | Term | Advanced cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of this trial is to characterize the safety of nivolumab administered as a flat dose in combination with weight-based ipilimumab dosing. |
| El objetivo principal de este ensayo es caracterizar la seguridad de Nivolumab administrado como dosis plana en combinación con una dosificación de Ipilimumab en base al peso. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this trial is to estimate the efficacy of nivolumab administered as a flat dose in combination with weight-based ipilimumab dosing |
| El objetivo secundario de este ensayo es estimar la eficacia de Nivolumab administrado como dosis plana en combinación con una dosificación de Ipilimumab en base al peso. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
a) Participants must have signed and dated an IRB/IEC approved written informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines. This must be obtained before the performance of any protocol related procedures that are not part of normal participant care.
2) Type of Participant and Target Disease Characteristics
a) ECOG Performance Status of less or equal to 1.
b) Cohort A (NSCLC):
i) Participants with histologically confirmed Stage IV or recurrent NSCLC squamous or non-squamous histology, with no prior systemic anticancer therapy (including EGFR and ALK inhibitors) given as primary therapy for advanced or metastatic disease.
(1).Prior adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is permitted as long as the last administration of the prior regimen occurred at least 6 months prior to enrollment.
(2).Prior definitive chemoradiation for locally advanced disease is also permitted as long as the last administration of chemotherapy or radiotherapy (which ever was given last) occurred at least 6 months prior to enrollment.
c) Evaluable disease by CT or MRI; radiographic tumor assessment performed within 28 days of start of study treatment.
d) Participants must have tissue submitted for PD-L1 IHC testing prior to the treatmentassignment. If PD-L1 IHC testing has already been conducted during screening for another BMS study, it does not need to be repeated for CA209817.
i) Either a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue block or unstained tumor tissue sections, with an associated pathology report, must be submitted for biomarker evaluation prior to treatment assignment. The tumor tissue sample may be fresh or archival if obtained within 12 months prior to enrollment (6 months for slides).
ii) Tissue must be a core needle biopsy, excisional or incisional biopsy. Fine needle biopsies or drainage of pleural effusions with cytospins are not considered adequate for biomarker review. Biopsies of bone lesions that do not have a soft tissue component or decalcified bone tumor samples are also not acceptable.
(1).Samples collected via other procedures, including, but not limited to, Endobronchial Ultrasound guided biopsy, transbronchial lung biopsy may be approved by the BMS MM/SD on a case by case basis.
e) Prior palliative radiotherapy to non-CNS lesions must have been completed at least 2 weeks prior to the treatment assignment. Participants with symptomatic tumor lesions at baseline that may require palliative radiotherapy within 4 weeks of the treatment assignment are strongly encouraged to receive palliative radiotherapy prior to starting study therapy.
3) Age and Reproductive Status
a) Males and Females, ages 18 (or age of majority) and older.
b) Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study treatment.
c) Women must not be breastfeeding.
d) Women of childbearing potential must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with study treatment(s) nivolumab and ipilimumab plus 5 half-lives of study treatment (half-life up to 25 days)
plus 30 days (duration of ovulatory cycle) for a total of 5 months post-treatment completion
e) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment with study treatment(s) nivolumab and ipilimumab plus 5 half-lives of the study treatment plus
90 days (duration of sperm turnover) for a total of 7 months post-treatment completion. In addition, male participants must be willing to refrain from sperm donation during this time.
f) Azoospermic males are exempt from contraceptive requirements. WOCBP who are continuously not heterosexually active are also exempt from contraceptive requirements, and still must undergo pregnancy testing as described in this section. |
1) Escrito de Consentimiento Informado Firmado
a) Los participantes deben haber firmado y fechado un Escrito de Consentimiento Informado aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica de acuerdo a las directrices regulatorias e institucionales. Este debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento incluido en el protocolo y que no forme parte del cuidado habitual del participante.
2) Tipo de participante y características de la enfermedad diana
a) ECOG menor o igual a 1.
b) Cohorte A (CPNM):
i) Sujetos estadío IV histológicamente confirmado CPNM recurrente tanto de histología escamosa como no escamosa, que no hayan recibido ningún tratamiento sistémico contra el cáncer previamente (incluyendo inhibidores EGFR y ALK) dados como tratamiento primario para enfermedad avanzada o metastásica.
(1). Se permite quimioterapia previa adyuvante o neo adyuvante si la última administración del tratamiento previo tuvo lugar como mínimo seis meses antes del reclutamiento.
(2). También se permite quimio radiación previa, para enfermedad avanzada si la última administración de la quimioterapia o radioterapia tuvo lugar como mínimo seis meses antes del reclutamiento.
c) Enfermedad evaluable por TAC o RMI; la evaluación radiográfica del tumor se realizará dentro de los 28 días del comienzo del tratamiento del ensayo.
d) Se debe disponer de muestras del tejido de los sujetos participantes que se habrá enviado para la determinación de PD-L1 IHC antes de la asignación del tratamiento. Si el test de PD-L1 IHC ya ha sido realizado durante la fase de screening de otro ensayo de BMS, no es necesario repetirlo para el ensayo CA209817.
i) tanto las secciones de los bloque de tejido fijadas con formalina, embebidas en parafina (FFPE) o las secciones de tejido no teñidas, con un informe patológico asociado, deben enviarse para evaluación de biomarcadores antes de la asignación del tratamiento. la muestra de tejido tumoral puede ser fresca o de archivo si se ha obtenido 12 meses antes del reclutamiento (6 meses para los cortes).
ii) El tejido debe obtenerse mediante una biopsia con aguja gruesa, biopsia por escisión o incisión. Las biopsias con aguja fina o drenaje de derrames pleurales con citospinas no se consideran adecuadas para la determinación de biomarcadores. Las biopsias de lesiones óseas que no tienen un componente de tejido blando o tumor óseo descalcificado tampoco son aceptables.
1). Las muestras recogidas a través de otros procedimientos, incluyendo, pero no limitándose a, biopsia endobronquial guiada por ecografía, biopsia pulmonar transbronquial puede aprobarse por el Monitor de BMS caso a caso.
2) Antes de la radioterapia paliativa para las lesiones del sistema nervioso central deben haber transcurrido al menos 2 semanas antes de la asignación al tratamiento.
A los sujetos participantes con lesiones tumorales sintomáticas al inicio del ensayo que puedan requerir radioterapia paliativa dentro de las 4 semanas de la asignación del tratamiento se les recomienda que la reciban antes de comenzar el tratamiento del ensayo .
3) Edad y estado reproductivo
a) Hombres y mujeres de 18 años de edad (o mayoría de edad) y mayores.
b) Las mujeres en edad fértil deben tener un test de embarazo negativo en suero u orina (sensibilidad mínima 25 IU/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento del ensayo.
c) Las mujeres no deben estar en período de lactancia.
d) Las mujeres en edad en edad fértil, deben estar de acuerdo en seguir un método (s) anticonceptivo durante la duración del tratamiento con la medicación del ensayo más 5 vidas medias de la medicación del ensayo (vida media de hasta 25 días) más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 meses después de terminar el tratamiento.
e) Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben seguir un método (s) anticonceptivo durante la duración del tratamiento con la medicación del ensayo más 5 vidas medias de la medicación del ensayo, más de 90 días (la duración de la rotación de esperma) para un total de 7 meses de terminar el tratamiento. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de la donación de esperma durante este tiempo.
f) Los hombres con azoospermia están exentos de los requisitos de anticonceptivos. las mujeres en edad fértil que no son continuamente heterosexuales también están exentas del tratamiento anticonceptivo pero sí deben someterse a la pruebas de embarazo como se describe en esta sección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Medical Conditions
a) Participants with untreated CNS metastases are excluded.
i) Participants are eligible if CNS metastases are adequately treated and participants are neurologically returned to baseline (except for residual signs or symptoms related to the CNS treatment) for at least 2 weeks prior to treatment assignment. In addition, participants must be either off corticosteroids, or on a stable or decreasing dose of less or equal to 10 mg daily prednisone (or equivalent) for at least 2 weeks prior to treatment assignment.
b) Participants with carcinomatous meningitis.
c) Participants must have recovered from the effects of major surgery or significant traumatic injury at least 14 days before treatment assignment.
d) Active malignancy requiring concurrent intervention.
e) Participants with an active, known or suspected autoimmune disease. Participants with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to
enroll.
f) Participants with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of treatment assignment. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active
autoimmune disease.
g) Participants with interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity.
h) Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
i) Known medical condition that, in the investigator's opinion, would increase the risk associated with study participation or study drug administration or interfere with the interpretation of safety results.
2) Prior/Concomitant Therapy
a) Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways
3) Physical and Laboratory Test Findings
a) WBC < 2000/μL
b) Neutrophils < 1500/μL
c) Platelets < 100*103/μL
d) Hemoglobin < 9.0 g/dL
e) Serum creatinine more than 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance < 40 mL/min (using the
Cockcroft-Gault formula)
f) AST/ALT: > 3.0 x ULN
g) Total bilirubin 1.5 x ULN (except participants with Gilbert Syndrome who must have a total bilirubin level of < 3.0x ULN)
h) Any positive test for hepatitis B virus or hepatitis C virus indicating acute or chronic infection.
4) Allergies and Adverse Drug Reaction
a) History of allergy or hypersensitivity to study drug components.
5) Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or participants who are involuntarily incarcerated. (Note: under certain specific circumstances a person who has been imprisoned may be included or permitted to continue as a participant. Strict conditions apply and Bristol-Myers Squibb approval is required.
b) Participants who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness.
Eligibility criteria for this study have been carefully considered to ensure the safety of the study participants and that the results of the study can be used. It is imperative that participants fully meet all eligibility criteria |
1) Condiciones Médicas
a) Se excluyen los sujetos con metástasis sin tratar en el SNC.
i) Son elegibles, los sujetos con metástasis en el SNC si dichas metástasis están adecuadamente tratadas y los sujetos han vuelto al nivel basal neurológico (excepto para signos residuales o síntomas relacionados con el tratamiento) como mínimo 2 semanas antes de la asignación del tratamiento. Además, los sujetos participantes no deben estar tratados con corticosteroides o deben recibir una dosis estable o en disminución menor o igual a 10 mg de prednisona al día (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la asignación al tratamiento.
c) Los sujetos participantes se deben haber recuperado de los efectos de la cirugía o lesión traumática significativa por lo menos 14 días antes de la asignación del tratamiento.
d) Malignidad activa que requiere intervención concurrente.
e) Los participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
Se permite la inclusión de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que requieran tratamiento hormonal de sustitución, así como de los pacientes con alteraciones cutáneas (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o aquellas condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
f) Los sujetos con una condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalente de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días desde la asignación del tratamiento. Se permiten esteroides tópicos o inhalados, y tratamiento de sustitución con > 10 mg de prednisona diaria equivalente, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
g) Los participantes con enfermedad intersticial pulmonar, sintomática o que puede interferir con la detección o el manejo de sospechas de toxicidad pulmonar relacionada con los medicamentos.
h) Historia conocida de ensayo positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
i) Condición médica conocida que, en opinión del investigador, pudiera aumentar el riesgo asociado a la participación en el ensayo o a la administración del medicamento del ensayo o interferir con la interpretación de los resultados de seguridad.
2) Tratamiento previo/concomitante
a) Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- CD137, o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o medicamento específicamente dirigido a la Co-estimulación de las células T o vías de punto de control
3) Hallazgos físicos y de laboratorio
a) WBC < 2000/μL
b) Neutrófilos < 1500/μL
c) Plaquetas < 100*103/μL
d) Hemoglobina < 9.0 g/dL
e) Creatinina sérica mayor de 1.5 x ULN o aclaramiento de creatinina < 40 mL/min (usando la formula Cockcroft-Gault)
f) AST/ALT: > 3.0 x ULN
g) Bilirrubina total < 1.5 x ULN (excepto para sujetos con Síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3.0x ULN)
h) Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o para el virus de la hepatitis C que indica infección aguda o crónica.
4) Alergias y reacciones adversas al medicamento
a) Historial de alergia o hipersensibilidad a los componentes del medicamento del ensayo.
5) Otros criterios de exclusión
a) Sujetos encarcelados de manera involuntaria. (Nota: bajo ciertas circunstancias específicas una persona encarcelada podría incluirse, pero se aplicarían condiciones muy estrictas y sería necesaria la aprobación de BMS).
b) Los sujetos que se encuentren retenidos obligatoriamente para el tratamiento de cualquier enfermedad física o psíquica ( por ejemplo una enfermedad infecciosa).
Los criterios de elegibilidad para este ensayo se han considerado cuidadosamente para garantizar la seguridad de los participantes en el ensayo y que los resultados del ensayo puedan utilizarse. Es imprescindible que los participantes cumplan plenamente todos los criterios de elegibilidad |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint will be a summary of the number and percentage of participants who experience high grade (Grade 3-4 and Grade 5) treatment-related select and immune-mediated adverse events. The select adverse events of interest are the following: pneumonitis, interstitial nephritis, diarrhea/colitis, hepatitis, rash, endocrinopathies, and hypersensitivity/infusion reaction events. |
| El objetivo primario será un resumen del número y porcentaje de sujetos que experimenten acontecimientos adversas de alto grado (Grado 3-4 Grado 5) relacionados con el tratamiento y los acontecimientos adversos inmunorrelacionados. Los acontecimientos adversos seleccionados de interés son los siguientes: neumonitis, nefritis intersticial, diarrea / colitis, hepatitis, erupción cutánea, endocrinopatías, y reacciones de hipersensibilidad / a la perfusión. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analysis is scheduled to occur once all patients have initiated study therapy and have been followed for at least 3 months. |
| El análisis está previsto que ocurra una vez que todos los pacientes han iniciado el tratamiento del ensayo y se ha hecho seguimiento durante al menos 3 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-free survival (PFS)
Objective Response Rate (ORR)
Overall survival (OS)
Duration of Response (DOR)
Participant reported outcomes (PROs) |
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Supervivencia global (OS)
Duración de la respuesta (DOR)
Resultados de los participantes notificados (PRO) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The analysis is scheduled to occur once all patients have initiated study therapy and have been followed for at least 3 months. |
| El análisis está previsto que ocurra una vez que todos los pacientes han iniciado el tratamiento del ensayo y se ha hecho seguimiento durante al menos 3 meses. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Patient Last Visit |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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