Clinical Trial Results:
A PHASE II STUDY OF ATEZOLIZUMAB WITH RITUXIMAB, GEMCITABINE AND OXALIPLATIN IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA WHO ARE NOT CANDIDATES FOR HIGH-DOSE THERAPY.
Summary
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EudraCT number |
2016-002654-21 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
31 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Dec 2022
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First version publication date |
15 Dec 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RHMCAN1219
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03422523 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Hospital Southampton NHS Foundation
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Sponsor organisation address |
Tremona Road, Southampton, United Kingdom, SO17 1BJ
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Public contact |
Karen Martin, Southampton Clinical Trials Unit, +44 023 8120 3507 , k.s.martin@soton.ac.uk
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Scientific contact |
Karen Martin, Southampton Clinical Trials Unit, +44 023 8120 3507 , k.s.martin@soton.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Dec 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Jan 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To document the durable anti-tumour activity of R-GemOx-Atezo in patients with relapsed or refractory DLBCL
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Protection of trial subjects |
None
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 May 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 54
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Worldwide total number of subjects |
54
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
39
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Between July 2018 and June 2020, ARGO recruited 53 patients (Arm A; 12 Arm B: 42). At this point, recruitment was stopped prior to the planned interim assessment. The trial protocol stipulated that if PFS at 1 year is less than 25%, then a trial would not warrant further investigation. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Inclusion Criteria: Histologically proven CD20 +ve diffuse large B-cell lymphoma with sufficient diagnostic material, obtained either at diagnosis or relapse (the latter is preferable) that is available to forward to the Haematological Malignancies Diagnostic Service (HMDS) for gene expression profiling and central pathology review. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Open labeled
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A Control | ||||||||||||||||||
Arm description |
6 Cycles of R-GemOx (Rituximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin). Each cycle lasts 14 days | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Mabthera
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
375 mg/m2 on day 1 (cycle 1), 1400 mg/m2 on day 1 (cycle 2-6)
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
1000 mg/m2 on day 1 (cycle 1-6)
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
100 mg/m2 on day 1 (cycle 1-6)
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Investigational medicinal product name |
G-CSF
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
30MU on days 5-11 (cycle 1-6)
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Arm title
|
Arm B Experimental | ||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment arm | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Mabthera
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
375 mg/m2 on day 1 (cycle 1) - infusion form, 1400 mg/m2 on day 1 (cycle 2-6) - subcutaneous form
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
1000 mg/m2 on day 1 (cycle 1-6)
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
100 mg/m2 on day 1 (cycle 1-6)
|
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Investigational medicinal product name |
G-CSF
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
30MU on days 5-11 (cycle 1-6)
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Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
840 mg/m2 on day 1 (cycle 2-cycle 6)
Maintenance therapy with Atezolizumab (IV) 840mg to be given every
21 days for 8 cycles
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A Control
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Reporting group description |
6 Cycles of R-GemOx (Rituximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin). Each cycle lasts 14 days | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B Experimental
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Reporting group description |
Treatment arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Arm A Control
|
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Reporting group description |
6 Cycles of R-GemOx (Rituximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin). Each cycle lasts 14 days | ||
Reporting group title |
Arm B Experimental
|
||
Reporting group description |
Treatment arm |
|
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End point title |
PFS Kaplan-Meier estimates - Median PFS | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Progression-free survival will be measured from the day of randomisation until progression or death from any cause. Patients who did not progress or die were censored at their date of last follow up.
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Statistical analysis title |
Median PFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm B Experimental v Arm A Control
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Number of subjects included in analysis |
53
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Median PFS | ||||||||||||
Point estimate |
4.3
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
3.4 | ||||||||||||
upper limit |
6.9 | ||||||||||||
Notes [1] - Arm A was a reference arm, the study was not powered for a direct comparison between groups. Therefore the below analysis is just for Arm B (41 patients) |
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End point title |
PFS Kaplan-Meier estimates - PFS at 12 months from study registration | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomisation until progression or death from any cause. Patients who did not progress or die were censored at their date of last follow up.
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Notes [2] - Excluded ineligible participant |
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Statistical analysis title |
PFS at 12 months from study registration | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm B Experimental v Arm A Control
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Number of subjects included in analysis |
53
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
PFS at 12 months from study registration | ||||||||||||
Point estimate |
15.1
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
7.2 | ||||||||||||
upper limit |
25.5 | ||||||||||||
Notes [3] - Arm A was a reference arm, the study was not powered for a direct comparison between groups. Therefore the below analysis is just for Arm B (41 patients) |
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End point title |
OS Kaplan-Meier estimates - Median OS | ||||||||||||
End point description |
Values of 99 represent values that can't be estimated
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall survival will be measured from the day of randomisation to the date of death from any cause. Patients who do not die will be censored at their date of last follow up.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
OS Kaplan-Meier estimates - OS at 12 months from study registration | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall survival will be measured from the day of randomisation to the date of death from any cause. Patients who do not die will be censored at their date of last follow up.
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Notes [4] - Excluded ineligible participant |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall toxicity by CTCAE Grade for AEs which occurred during treatment | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events – n
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
An AE is considered in the treatment period if it is between treatment start date and week 17 (day 119 if randomisation if day 0)
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Notes [5] - The worst grade is used when more than one grade is available for a patient [6] - The worst grade is used when more than one grade is available for a patient |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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02 Nov 2017 |
Minor changes as per MHRA request to contraceptive use and addition of serum magnesium in biochemistry tests.
PI’s to advise male participants about sperm conservation prior to treatment.
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27 Mar 2018 |
Added transformed follicular to DLBCL to inclusion criteria
Updated RSI information and versions of IBs for all IMPs.
Wording of PET-CT requirements clarified, where PET/CT was used replaced with PET-CT.
Removed text instructions to take Flow sample at diagnosis as this is not part of trial procedures.
Update to Adverse Events of Special Interest section 7.5.4
Update Appendix 7 with Atezolizumab IB v10 guidance for the Management of Atezolizumab specific adverse events.
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11 Dec 2018 |
References to data protection act removed throughout.
Updates to trial procedures:
• Screening PET-CT window extended from within 28 days of treatment to within 42 days from treatment. (Also updated in section 5.1)
• Bone marrow at screening now optional, investigators discretion as to whether it should be performed. Should still be performed if screening lab values are lower than expected to confirm eligibility on basis of bone marrow involvement. (Also updated in section 5.1)
• Correction to wording, where ‘registration’ was written and it should have read ‘randomisation’ to occur following successful completion of screening stage.
• Flow Samples collection window extended, can be taken up to 72 hours prior to day 1 of cycles where sample is to be collected. Now in line with the Streck sample window for collection. (Also updated in section 8.2)
• Removal of instruction to randomise 3 days prior to treatment, this was an error. Randomisation to occur within 14 days of treatment.
• Physical exam and ECOG performance status. To be taken within 48 hours of IMP administration.
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11 Dec 2018 |
Updates to eligibility criteria:
• CD20 +ve diffuse large B-cell lymphoma (including transformation of previous low-grade lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma)
• Sufficient diagnostic material is now preferable, not mandatory, and age of blocks is ‘ideally’ within 6 months.
• Clarification that patients can have received more than two prior lines of treatment.
• Correction to the text where incorrectly it has been stated that male patients should use ‘one form’ of highly effective contraception and then listed acceptable forms which came as sets of two. This should have read ‘two forms’, so is now in line with the Patient Information Sheet (also corrected in section 7.5.6).
• Creatinine clearance exclusion values made clearer that values below 60ml/min would be excluded, even with normal creatinine result.
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11 Dec 2018 |
Updates to section 5.1- Screening procedures updated to include new instructions for the tumour block requirements. These should ‘ideally’ be taken within 6 months of enrolment, previously it was stated they ‘must be’ taken within 6 months of enrolment. Sending of local pathology reports on the blocks where available to HMDS.
Updates to section 6.8- Dose delays and modifications for toxicity
Haematological toxicity-guided adjustments for immunochemotherapy, if platelets fall below 75 x 109/L chemotherapy should be delayed. Previously this was below 100 x 109/L and has been changed to be in line with exclusion criteria screening levels.
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11 Dec 2018 |
Updates to section 9.2- Sample Size:
• Removal of information about Case-Morgan design and inclusion of information relating to trial length.
• Minor wording updates to the flow diagram to clarify analysis will be on experimental arm patients.
Updates to 9.3 Statistical Analysis Plan (SAP):
• Clarification of analysis populations, to now include ‘efficacy safety population’
Appendix 7 - Management of atezolizumab-specific adverse events, updated to include new information from Roche regarding Immune related Nephritis as a known side effect, and its recommended management. |
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11 Dec 2018 |
Update to section 6.10- IMP storage so that it is in agreement with IB guidance.
Update to Reference Safety Information:
• New IB’s and locations of RSI information
• Information to refer to the most up to date SmPC in place for the trials nIMP
Updates to section 8.3- Translational Blood Samples. Expanding the Streck sample description so that it is as detailed as that of Flow samples in section 8.2
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05 Mar 2019 |
Update to RSI table – SmPC’s for Gemcitabine and Oxaliplatin, and Atezolizumab IB updated from previous version.
Guidelines added for permitted uses of single site radiotherapy post cycles in sections 5.3 and 5.9
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |