| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) |
| Sclerosi multipla recidivante-remittente (SM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis is a disabling disease of brain and spinal cord that disrupts flow of information within brain, characterized by flare-ups with periods of remission in between (relapsing remitting) |
| La MS è una malattia invalidante del cervello e del midollo spinale che interrompe il flusso di informazioni nel cervello,caratterizzata da infiammazioni con fasi di remissione(recidivante-remittente) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039720 |
| E.1.2 | Term | Sclerosis multiple |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To characterize the ocrelizumab pharmacokinetic (PK) profile in children and adolescents
- To evaluate relationship between drug exposure and pharmacodynamic (PD) (CD19+ B-cell count) in children and adolescents
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- Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di Ocrelizumab in bambini e adolescenti
- Valutare la relazione tra l'esposizione al farmaco e la farmacodinamica (PD) (conteggio delle cellule B CD19+) in bambini e adolescenti |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate safety of ocrelizumab in children and adolescents
- To assess anti-drug antibody (ADA) development to ocrelizumab
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- Valutare la sicurezza di Ocrelizumab in bambini e adolescenti
-Valutare lo sviluppo di ADA contro ocrelizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Able to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- Age at screening between >= 10 and < 18 years
- Body weight >= 25 kg note:enrollment of Pt with a body weight>=50kg is closed
- Children and adolescents must have received all childhood required vaccinations as per local/national recommendations for childhood vaccination against infectious diseases calendar of immunization
- For female patients of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception. Adherence to local requirement, if more stringent, is required
Inclusion Criteria Related to Pediatric MS:
- Diagnosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in accordance with the International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG) criteria for pediatric MS, Version 2012, and McDonald criteria 2017
Expanded Disability Status Scale (EDSS) at screening: 0-5.5, inclusive
- Neurologic stability for >= 30 days prior to screening, and between screening and baseline
- Patients naïve to prior disease-modifying therapy (DMT) or patients
who have had less than a total of 6 months of DMT within the past 1 year
must have one of the following:
o At least two relapses in the last 2 years, with at least one relapse
experienced in the previous year
o At least two relapses in the last 2 years and >= 1 Gd-enhancing
lesion(s) (silent or not) on T1-weighted brain MRI at any time within the
previous year
o At least one relapse in the previous year and >= 1 Gd-enhancing
lesion(s) on T1-weighted brain MRI at any time within the last year
- Patients who have had at least 6 contiguous months of DMT within the
past 1 year must have evidence of disease activity occurring after the
full 6-month course of treatment, that is, at least one relapse or >= 1 Gd-enhancing lesion(s) on a T1-weighted brain MRI |
- Capacità, secondo il giudizio dello sperimentatore, di attenersi al protocollo di studio.
- Età allo screening compresa tra i >= 10 e i <18 anni
-Peso corporeo >= 25 kg nota: nota: l'arruolamento di Pt con peso corporeo >=50kg è chiusa
- Bambini e adolescenti devono aver ricevuto tutte le vaccinazioni obbligatorie ai sensi del calendario vaccinale locale.
- Per le pazienti di sesso femminile in età fertile: consenso all’astinenza o all’utilizzo di contraccettivi. Se più severi, è richiesta l'osservanza dei requisiti locali.
Criteri di inclusione correlati alla SM pediatrica:
- Diagnosi di SMRR ai sensi dei criteri dell’International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG) per la SM pediatrica, Versione 2012, e ai criteri di McDonald del 2017
- EDSS allo screening: 0-5,5 incluso
- Stabilità neurologica da >= 30 giorni al momento dello screening e tra lo screening e il basale
- I pazienti naïve a precedenti terapie modificanti la malattia (Disease-Modifying Therapy, DMT) o i pazienti che sono stati sottoposti a meno di 6 mesi totali di DMT (per es., qualsiasi IFN o GA) nell’anno precedente devono presentare una delle seguenti caratteristiche:
1. Almeno due ricadute negli ultimi 2 anni, con almeno una ricaduta avvenuta nell’anno precedente
2. Almeno due ricadute negli ultimi 2 anni e >= 1 lesione captante il gadolinio (Gd) (silente o meno) alle immagini di risonanza magnetica (RM) pesate in T1 in qualsiasi momento nell’anno precedente
3. Almeno una ricaduta nell’anno precedente e >= 1 lesione captante il gadolinio alle immagini di RM cerebrale pesate in T1 in qualsiasi momento nell’ultim
- I pazienti che hanno ricevuto un DMT per almeno 6 mesi continuativi (per es. qualsiasi interferone [IFN] o glatiramer acetato [GA]) nell’ultimo anno devono presentare evidenze di attività di malattia successive al ciclo completo di 6 mesi di trattamento, ossia almeno una ricaduta o >= 1 lesione captante il gadolinio alle immagini di RM cerebrale pesate in T1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Excl Related to General Health:-Pregn or lactation-Known pres or suspicion of other neurol disorders that may mimic MS,includ,but not limited to,acute disseminated encephalomyelitis,andneuromyelitis optica or neuromyelitis optica spectrum disorders and any neurol,somatic or metab condit that cloud interfere with brain function or normal cognitiv or neurol develop.-Pt that are aquaporin 4 posit and myelin oligodendrocyte glycoprot(MOG)antib posit are not eligib to participate in study.-In case of ADEM-like appearance of the 1°MS attack, a 2°attack with clear MS-like feature is required.- Signif or uncontrol somatic diseases or any other signif condition that may preclude pt from participating in study-Known active bact,viral,fung,mycobacterial infect,or other infect,excluding fung infect of nail beds-Infect requiring hospit or treatm with IV anti-infectiveagents within 4 wks prior to baseline visit or oral anti-infect agents within 2 wks prior to baseline visit-History or known presence of recurrent or chronic infection(e.g.,HIV,syphilis,tuberculosis)-Receipt of a live or live-attenuated vaccine within 6 wks prior treatm allocation.Pt's vaccination record and a need forimmunization should be carefully reviewed- History or lab evidence of coagul disorders-Peripheral venous access that precludes IV administr and venous blood sampling as required per study protocol-Inability to complete an magn reson imaging(MRI)scan-Teeth braces interfering with MRI acquisition-History of cancer,including solid tumors,hemat malignancies,and carcinoma in situ(except basal cell and squamous cell carcinoma ofthe skin that have been excised and cured)-Current active alcohol or drug abuse or hist of alcohol or drug abuse.Exclus Related to Med:-Hist of a severe allergic or anaphylactic react to humanized or murine monocl antibody(mAbs)or known hypersensitivity to any component of ocreliz solution-Contraindications to or intolerance of oral or IV corticosteroids,antihistaminics,or antipyretics according to the country label-Treat with any investigational agent within 24 wks of screen or 5 half-lives,whichever is longer-Previous treatm with B-cell-targeted therapies-Any previous treatm with alemtuz, anti-CD4,cladribine,mitoxantrone,dacliz, laquinimod, total body irradiation,or bone marrow transplantation-Treatm with cyclophos, azathiop, mycophenolatemofetil,cyclospo,methotrex,or nataliz within 24 months prior to treatm alloc-Treatm with teriflun,fingolimod,or other S1P receptor modulator(e.g.,BAF312/siponimod)within 24 wks prior to treatm allocat-Treatm with fingolimod within 6 weeks prior to treatm alloc and lymphoc count<LLN for age-and sex-specif ref range treatm with any other S1P receptor modulator(e.g.BAF312/siponimod)within 24 wks prior to treatm alloc-Treatm with dimethyl fumarate within 4 wks prior to treatm alloc and lynph count <LLN for age-and sex-specific reference range-Treatm with IVIg within 12 wks prior to treatm alloc-Treatm with plasmapheresis within 4 wks prior to treatm alloc-Systemic corticost therapy within 6 wks prior to treatm alloc.Exclus Related to Lab Findings:-Posit serum beta-human chorionic growth hormone(ß-hCG)measured at screen or posit pregn test prior to first infusion of ocreliz-Posit screen tests for hepatitis B (hepat B surface antigen[HBsAg]posit, or positive hepat B core antibody[tot HBcAb]confirmed by a posit viral DNA polymerase chain reaction [PCR]) orhepatitis C antibody (HepCAb)-Posit rapid plasma reagin if confirmed by microhemagglutination assay or fluo treponemal antibody absorption test-Percentege of CD4<30%(central lab age-specif ref range %CD4: 35%-57%)-AST or ALT levels>=2.0 times the upper limit of normal(ULN)(valueas per central lab) for age- and sex-specific ref range-Levels of serum IgG 18% and IgM 8% below the LLN(value as per central lab)for age- and sex-specific ref range -Absol Neutroph Count<1.5×103/¿L-Lymph count below the LLN(value as per centr lab)forage-and sex-specif ref range |
| -Grav/all-Pres.nota/sosp(sulla base di par clin o di lab)di altri disord neur che potrebb imitare la SM,compresi encefalomielite acuta diss(ADEM)e neuromielite ottica e qualsi condiz.neurol(diver dalla SM)somatica metab che potrebbe interferire con le funz cerebr o con il norm sviluppo cognit o neurolog.I paz pos all'aquaporina 4 e alla glicoprot oligodendrocitaria mielinica non possono partecip allo studio.Nel caso di comparsa simile all'ADEM del 1°attacco di SM,è necess un 2°attacco con chiare caratt simili alla SM.Ris clin o di lab alla 1°presentaz non tipici per la SM,come segni di infez o segni di encefalop,come confus,convuls,stato di coscienza ridotto.Risult anom nel liq cerebrosp alla 1°presentaz;proteina 100mg/dL;pleocitosi 50cell per mm3;pres di neutrof eosi o cell atip.Risult atip della ris magn:pres di lesioni simile all'ADEM;lesioni in posiz atip per la SM;neurite ott bilat;lesioni est del mid spin(3segm spin)-Malat somat sign o non controllate o qualsi condiz sign che potrebbe precludere la part del pz allo studio-Nota infez att di natura batt,vir,micot, micobat, ad escl delle infez micot del letto ungueale-Infez che abbia richiesto il ric in osp o il tratt. con ag antinfet per via EV nelle 4sett prec la vis basale o con ag antinfet orali nelle 2sett prec la vis basale-Pres in anamn o eviden di un’infez.ricorr o cronica-Immuniz con vacc vivo o vivo-attenuato nelle 6sett preced l’assegnaz del tratt.È pertanto necess valut il libretto delle vacc e la necess di immunizzaz del pz-Pres in anamn o evidenza negli es di lab di dist di coagul- Accesso venoso perif che precl la sommin EV e il prel di sang ven richiesti dal prot-Imposs di sottoporsi a es di RM-Apparecchio ortodont che interferisce con l’acquisiz delle immagini di RM-Pres in anamn di cancro, inclusi tumori solid, ematol e carc in situ(eccetto carc cutaneo a cell bas e squamose asport e curato)-Attuale alcol o tossicodip o storia di alcol o tossicodip.Crit di esclus correl ai med:Pres in anamn di grave reaz allerg o anafil agli antic.monocl(mAb)umanizz o murini o nota ipersens a uno qualsi dei comp della soluz di obinut-Controind o intoll a corticost somm per via orale o EV,antistam o antipir ai sensi delle indicaz approvate localm-Tratt con ag sperim nelle 24sett o 5emivite del farmaco prec lo screen,qualque sia il periodo+lungo-Prec tratt con ter mirate alle cell B-Qualsi prec tratt con alemtuz,antiCD4,cladribina,mitoxantrone,dacliz,laquinimod,azatioprina,micofenolato mofetil, ciclosp,metotress o nataliz nei 24mesi prec all'assegn del tratt-Tratt con teriflunomide o mod del rec S1P nelle 24sett preced.all'assegn del tratt-Tratt.con fingolimod entro 6sett prima dell'assegn del tratt e conta dei linfo<lim inf della norma(LLN)(lim inf alla norma)per l'interv di rif spec per età e sesso.tratt con qualsi altro mod di rec S1P(ad es BAF312/siponimod)entro 24sett prima dell'assegnaz del tratt-Tratt con dimetilfumarato nelle 4sett prec l'assegn del tratt e conta dei linfo<LLN per l'interv di rif spec per età e sesso-Tratt.con IVIg nelle 12sett prec l’assegn del tratt-Tratt.con plasmaferesi nelle 4sett prec l’assegnaz del tratt-Terap con corticost sist nelle 6sett prec l’assegn del tratt.Periodo di screen.potrebbe essere esteso(senza però superare 10sett)nei paz.che hanno utilizzato corticost sist per la SM prima dell’assegnaz del tratt-Crit di esclus.correl ai ris di lab:-Pos dell’orm ß-hCG nel siero,allo screen,o test di grav pos prima della prima inf di ocreliz-Test di screen pos per epatB(HBsAg pos,o HBcAb tot pos,confermato da test PCR sul DNA vir)o per l’epatC(HepCAb)-Reagina plasm rapida pos,se confermata da test di microemoagglutinaz o test di assorb di antic anti-treponema fluor-% di cell CD4<30%(interv di rif del lab centr spec per l’età per %CD4:35%-57%)-Liv di AST o ALT>=2,0 volte il lim sup della norma(ULN)sec l’interv di rif.spec per età e sesso-Liv sier di IgG 18% e IgM 8% inf al lim(LLN)(valore sec il lab.cent)sec l’interv di rif spec per età e sesso- |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Serum concentration of ocrelizumab
2. Levels of CD19+ B-cell count in blood |
1. Concentrazioni sieriche di ocrelizumab a tempistiche prestabilite
2. Livelli delle cellule B CD19+ nel sangue |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 to 6 mounths |
| 1 - 6 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Occurrence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v54.0
2. Change from baseline in vital signs
3. Change from baseline in clinical laboratory test results
4. Level of circulating B cells, T cells, natural killer cells, and other
leukocytes
5. Developmental milestones (e.g., growth, bone age, age at menarche, Tanner staging)
6. Non-MS CNS pathology as measured by brain MRI scans
7. Levels of blood immunoglobulins
8. Antibody titers against standard vaccines
9. Presence of ADAs during the study relative to the presence of ADAs at baseline |
| 1. Comparsa e severità degli eventi avversi, determinandone la severità in base ai criteri NCI CTCAE v. 4.0 2. Variazione dei parametri vitali rispetto al basale 3. Variazione dei risultati delle analisi cliniche di laboratorio rispetto al basale 4. Livelli di cellule B, cellule T, cellule natural killer e altri leucociti in circolo 5. Tappe fondamentali dello sviluppo (p. es., crescita, età ossea, età al menarca, stadiazione di Tanner) 6. Patologia del SNC diversa dalla SM rilevata mediante RM cerebrale 7. Livelli di immunoglobuline nel sangue 8. Titoli degli anticorpi contro i vaccini standard 9. Presenza di ADA nel corso dello studio rispetto alla presenza di ADA al basale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to 48 weeks |
| fino a 48 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity and Exploratory |
| Immunogenitcità e parametri esplorativi |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| open, parallel group |
| in aperto , con gruppi paralleli |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as either the last patient, last visit (LPLV) of the study or the LPLV in the SFU period or B-cell monitoring period of the SFU period, whichever is later, or when the Sponsor decides to discontinue the study or development program in pediatric MS. |
| La conclusione dello studio coinciderà con l’ultima visita dell’ultimo paziente (Last Patient, Last Visit, LPLV) dello studio o con la LPLV del periodo SFU o della fase di monitoraggio delle cellule B del periodo SFU, a seconda di quella che avverrà più tardi, o quando lo sponsor deciderà di interrompere lo studio o il programma di sviluppo nella SM pediatrica. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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